מזרקים של אוזמפיק / צילום: Reuters, IMAGO/Ulrich Roth
בארבע השנים האחרונות חוללו תרופות חדשות לטיפול בהשמנת יתר רעידת אדמה בשוק הפארמה. השמועה על זריקה שתוביל להפחתת משקל מהירה, ללא מאמץ, עשתה כנפיים ברשתות החברתיות. שורה של סלבריטאים אימצו את הבשורה והפיצו אותה הלאה. ווגובי ואוזמפיק של נובונורדיסק, ומונג'ארו של אלי לילי, הפכו לשמות שגורים בכל פה. הברז נפתח, והחברות התקשו לעמוד בביקוש. כעת נראה ששוק הטיפול בהשמנה ובסוכרת מצטנן מעט, אבל יש מי שכבר מסמנים את הר המזומנים הבא של אותן תרופות, והוא יהיה גבוה הרבה יותר: טיפול במחלות שמאפיינות גילאים מבוגרים ומלוות את הזיקנה, ואולי אפילו האטת תהליכי ההזדקנות עצמם.
● פייזר מפסיקה פיתוח של תרופה להרזיה
● לרדת 45 קילו בחצי שנה? איך נראים החיים עם הזריקה המדוברת בעולם
● יום הדין של הפארמה מתקרב: איך המכסים ישפיעו על חברות ישראליות?
ככל שעובר הזמן, מצטברות העדויות לכך שהתרופות האלה, שפותחו במקור כטיפול בסוכרת, מועילות לבריאות בשלל דרכים שלא חשבנו עליהן - מדמנציה ופרקינסון ועד התמכרות ואריכות חיים בכלל. כמעט תרופות פלא.
רק בשנה שעברה קיבלה ווגובי אישור FDA כתרופה המפחיתה סיכון להתקפי לב ואירועים קרדיווסקולריים אחרים, ואוזמפיק אושרה לאחרונה כתרופה המסייעת במחלות כליות אצל חולי סוכרת. נדמה שזה רק קצה הקרחון. אלפי מחקרים נוספים שבוחנים את השפעות התרופות הללו נמצאים כעת בשלבים מוקדמים, אבל לפחות לפי דיווח ב"וול סטריט ג'ורנל" בארה"ב יש כבר מכונים המתמחים באריכות ימים שרושמים אותן בהתוויות שונות, אף שאין לכך אישור רשמי.
פרופ' טלי צוקרמן־יפה, מהמרכז לטיפול וחקר הסוכרת בגיל המבוגר בשיבא ומבית הספר לבריאות הציבור באוניברסיטת תל אביב, לא מופתעת מההתפתחויות החדשות. "תרופות האינקרטינים (התרופות להרזיה ממשפחת GLP-1) פותחו כמו שתרופות צריכות להיות מפותחות: הן התבססו על מדע מאוד עוצמתי, ולא על גילוי מקרי", היא אומרת. "כשבוחנים השפעה של תרופה על הציבור הרחב, אנחנו רוצים לראות 8־10 מחקרים שכולם מראים אותו דבר, מה שנקרא 'קונצנזוס מדעי'. במקרה הזה, כבר יש לנו המחקרים הללו שמראים את ההשפעות הכלליות המיטיבות של תרופות האינקרטינים. אפשר לומר שהדבר הזה הוכח".
כמו כל תרופה, אינקרטינים לא משפיעים על כולם, יש להם גורמי סיכון ותופעות לוואי מציקות ולא נעימות, ועם הזמן עלולות להתגלות תופעות לוואי שלא היו גלויות מיד. כדי ליהנות מהשפעתן, יש ליטול אותן לכל החיים, ולשלם על כך מחיר של אי־נוחות וגם בכיס. אבל אחרי כל האזהרות, האפשרות לטפל באמצעות התרופות האלה במחלות שאין להן היום פתרונות טובים מספיק מעוררת תקוות רבות.
לב: "הירידה בתחלואה עוצמתית יותר מהירידה במשקל"
"ירידה במשקל, ובתסמונת המטבולית כולה כתוצאה מכך, מובילה לירידה באוטמים בכלי דם שגורמים להתקפי לב, שבץ וחסימות בכלי הדם בגפיים", אומר פרופ' מיכאל שכטר, מנהל היחידה למחקרים קליניים במערך הלב במרכז הרפואי שיבא, "אולם הנתון המפתיע הוא שבשימוש באינקרטינים רואים ירידה בתחלואת הלב וכלי הדם שהיא עוצמתית יותר מהירידה במשקל. היא מופיעה בתוך חודש וחצי עד חודשיים, עוד לפני שהמשקל ירד במידה משמעותית.
"באחד המחקרים הגדולים שנערכו בתחום נצפתה ירידה של 20% בתמותה ממחלות לב ומאוטם שריר הלב. זו השפעה אדירה לתרופה, אחת הגדולות ביותר שנמדדו בתחום תחלואת הלב.
"ההערכה היא שההשפעה היא אנטי־דלקתית. אנחנו מודדים את הדלקת שמזוהה עם עלייה בסיכון לחלות בהתקפי לב, זו שכנראה מוחמרת על ידי השמנה, באמצעות מדד בשם CRP. הוא יורד יחסית מהר כשאנחנו מתחילים להשתמש בתרופות, עוד לפני הירידה במשקל. מנגנונים נוספים שכנראה עוזרים הם ירידה בלחץ הדם, שיפור בתפקוד טסיות הדם ושיפור בתפקוד שכבת האנדותל, הציפוי הפנימי של כלי הדם".
דמנציה ואלצהיימר: מפתח חדש למניעת מחלות של זיקנה
"השפעות האינקרטינים על כלי הדם (כפי שציינו בסעיף על מחלות לב - ג"ו) יכלו לבדן להשפיע באופן משמעותי על הקוגניציה בגיל מבוגר", אומרת צוקרמן־יפה, "מאחר שאצל מבוגרים רבים נוצרות עם השנים חסימות בכלי דם קטנים, האחראיות לחלק מהירידה הקוגניטיבית, ועלולות להיווצר חסימות גם בכלי דם גדולים, שמובילות לשבץ". אלא שנראה שהשפעת האינקרטינים לא נגמרת בשיפור מצבם של כלי הדם.
"ידוע שלכל נוירון במוח יש תא גליה - תא מהמערכת החיסונית, והתאים הללו מגינים על תאי העצב. אנחנו יודעים שעל תאי הגליה הללו יש רצפטורים ל־GLP, אם כי אנחנו לא יודעים בדיוק מה הם עושים".
פרופ מיכל שניידר בארי, מנהלת המרכז לחקר אלצהיימר באוניברסיטת ראטגרס בארה"ב, מוסיפה: "אלצהיימר הוא סוג של דמנציה, אך בגיל המבוגר כמעט אין אדם שיש לו אלצהיימר 'נקי'. רוב המוחות המבוגרים, בני 80 ומעלה, הם כמו גינת בר מלאה במגוון פגיעות, וגם אצל חולי אלצהיימר מה שרואים במוח מסביר רק חצי מהירידה הקוגניטיבית בפועל. מדוע זה חשוב? כי התרופות הקיימות לאלצהיימר טובות מאוד במחיקת העמילואיד בטא, הסמן הכי ניכר לעין במוח של המטופלים, אבל ההשפעה שלהן על המחלה עצמה היא עדיין קטנה".
לכן דרושות תרופות נוספות, ורצוי כאלה עם מנגנון פעולה רחב ורב־ממדי, כמו האינקרטינים.
צוקרמן־יפה מספרת שלפני כמה שנים היא וחוקרים נוספים הצליחו להכניס לאחד ממחקרי האורך הענקיים בחולי סוכרת, מחקר Rewind, את הסוגיה הקוגניטיבית. "ראינו ירידה של 12% בסיכון לליקויים קוגניטיביים אצל אנשים מבוגרים עם סוכרת שנטלו את התרופה Dolaglutide, תרופת GLP-1 פחות מוכרת, לעומת אחרים שלא נטלו את התרופה. הגיל הממוצע של הנבדקים היה 63. אולי בגיל ממוצע מבוגר יותר היינו רואים אפילו אפקט גדול יותר. רשומות רפואיות מראות אותה תופעה בתרופה סמגלוטייד". התרופה הזאת משמשת כיום לטיפול בסוכרת סוג 2 ובהשמנה.
בעקבות אותו מחקר, נערכים בימים אלה כמה ניסויים קליניים הבוחנים את ההשפעה של אינקרטינים שונים על הסיכון לדמנציה בכלל ועל מחלת האלצהיימר בפרט. צוקרמן־יפה ובארי משתפות פעולה באחד הניסויים הללו, ניסוי COMMET, המגייס בימים אלה מטופלים חדשים בשיבא.
"אנחנו נותנים לאנשים עם התחלה של ירידה קוגניטיבית גם GLP-1 וגם אינסולין", אומרת צוקרמן־יפה. "כשהייתי ילדה, סבא שלי תמיד הציע לי לקחת סוכריה למבחן, וההערכה הייתה שזה נותן אנרגיה למוח, גלוקוז. היום אנחנו חושבים שלא הגלוקוז הוא שמחדד את היכולות של המוח אלא האינסולין וההורמונים האחרים שהסוכריה גורמת להפרשתם. הם אלה שיוצרים את ההשפעה המיידית ואולי גם ארוכת הטווח".
לדברי שניידר־בארי, "לסוכרתיים יש סיכון גבוה פי 2־3 מהאוכלוסייה הכללית לחלות בדמנציה, אך לא מסוג אלצהיימר. למעשה, לסוכרתיים שמטופלים תרופתית יש באופן משמעותי פחות פתולוגיות של אלצהיימר. ובאמת, כששמים אינסולין על תא בצלחת הוא מפרק עמילואיד. לעומת זאת, אם שמים עמילואיד על התא הוא פוגע בתפקוד שלו, אבל אם שמים אותו יחד עם התרופה, רואים מחיקה כמעט מוחלטת של הנזק שהעמילואיד עושה לתא".
אז בניסוי תתנו אינסולין גם לאנשים ללא סוכרת כדי לבחון את ההשפעה שלו על המוח?
צוקרמן־יפה: "הבעיה במתן אינסולין לאנשים ללא סוכר היא שאינסולין מוריד את רמות הסוכר. אנחנו נותנים את ה־GLP-1 יחד עם אינסולין בשאיפה דרך האף, וכך אנחנו מאמינים שהוא יגיע למוח בלי לעבור במחזור הדם ובלי להוריד את רמות הסוכר שם".
השילוב הזה כבר נוסה בהצלחה בבעלי חיים.
התמכרויות: תקווה למכורים לאלכוהול, סמים וקניות
תרופות ממשפחת האינקרטינים פותחו תחילה לטיפול בסוכרת משום שהן הגבירו את הפרשת האינסולין אצל אנשים שמנגנון הפרשת ההורמון הזה אינו יעיל, והן מנעו את הפרשת ההורמון גלוקגון, שמוביל לעלייה ברמת הסוכר בדם. עם הזמן, התברר שהתרופות הללו גם מאיטות את ריקון הקיבה ומשפרות את תחושת השובע. אך השימוש בתרופות הללו להרזיה תפס תאוצה במיוחד כשמטופלים שהשתמשו בהם לסוכרת וירדו משמעותית במשקל דיווחו שיש להם "שקט בראש". כלומר, הדחף לאכול, בעיקר פחמימות וסוכרים, הלך ופחת.
כעת חוקרים חושבים שהתופעה הזאת לא קשורה רק למנגנון הרעב והשובע ושהתרופות הללו עוזרות לווסת דחפים וחשקים באופן כללי. מחקרים אכן הראו שהתרופות גורמות להפרשת דופמין באזור המוח שאחראי על תגמול והנאה, אותו אזור שמופעל בהתמכרויות.
מחקרים בשלבים מוקדמים מצאו שתרופות על בסיס GLP-1 הפחיתו ב־40% את הסיכון ליטול מנת יתר של אופיואידים אצל מי שהיו מכורים להם, ואת הסיכון להרעלת אלכוהול ב־50% אצל מכורים לאלכוהול. אם המטופלים החליפו התמכרות בהתמכרות? זה בהחלט סיכון שצריך לבדוק, אבל גם אם כן, ייתכן שמדובר בתחליף בטוח יותר, ולא ידוע שיש אליו התרגלות.
מחקרים בשלבים מוקדמים עוד יותר עשויים להבטיח למכורים לסיגריות גמילה מעישון בלי המחיר של עלייה במשקל - אחד החסמים העומדים בפני אנשים שרוצים להפסיק לעשן.
התקווה היא שמלבד טיפול בהתמכרויות לחומרים מזיקים, תרופות האינקרטין עשויות להיות יעילות לטיפול בהתמכרויות התנהגותיות, כמו הימורים, קניות, מין ועוד.
פרקינסון: שיפור בתסמיני המחלה
תרופות ה־GLP-1 מעניינות בטיפול בפרקינסון משתי סיבות: האחת, משום שהן תורמות לוויסות תהליכים דלקתיים במוח - והמחלה קשורה לפעילות דלקתית במוח, אם כי לא ידוע עדיין בדיוק כיצד. הסיבה השנייה קשורה להפרשת דופמין. חולי פרקינסון מאופיינים בירידה בהפרשת דופמין באזורים המוטוריים והמוטיבציוניים במוח. מחקרים בבעלי חיים ומחקרים מוקדמים מאוד בבני אדם מראים שתרופות מסוג GLP-1 מגבירות את רמות הדופמין, מפחיתות התנוונות עצבית ומשפרות את תסמיני המחלה.
כבד שומני: המחלה שכנראה לא ידעתם שיש לכם
"מחקרים מראים שיפור משמעותי במחלת הכבד השומני, מחלה נפוצה מאוד שמאפיינת אנשים עם עודף משקל, אבל גם אנשים רזים שאינם יודעים שהם לוקים במחלה", אומרת צוקרמן־יפה. ההערכות מדברות על 30% מהאוכלוסייה שלוקה במחלה הזאת, הנחשבת חלק מהסינדרום המטבולי, כך שמבחינת חברות הפארמה מדובר בפוטנציאל אדיר. כיום קיימת בשוק רק תרופה אחת למחלה, והיא מכוונת לשלבים קלים עד בינוניים שלה, עוד לפני שהתרחשה הצטלקות.
ההשפעה של תרופות GLP-1 על כבד שומני עוברת כנראה דרך הפחתת המשקל, שיפור התפקודים המטבוליים והירידה בעומס השומן על הכבד. יותר מעשר תרופות ממשפחת האינקרטינים נמצאות היום בניסויים להתוויה הזאת. עדיין לא ברור אם הן יועילו במקרה שהכבד השומני אינו נלווה להשמנה משמעותית.
סרטן: המידע שהצטבר על חולי סוכרת
ידוע היום על כ־13 סוגי סרטן שמוחמרים במצב של השמנה, אבל במחקרים שהתבססו על מאגרי מידע רפואיים נמצא שלתרופות GLP-1 יש תועלת בהפחתת אירועי הסרטן האלה בקבוצות חולים בסוכרת (רק עליהם יש מספיק מידע). המחקרים השוו בין מטופלים בתרופות GLP-1, באינסולין בלבד ובמטפורמין. התברר שתרופות ה־GLP-1 הועילו יותר מאשר טיפול באינסולין בלבד, גם כשהסוכרת הייתה מאוזנת, אבל לא יותר מאשר מטפורמין, גם היא תרופה שייחסו לה בעבר סגולות פלא.
עם זאת, מחקרים ראשוניים העלו את האפשרות שיש קשר בין התרופות הללו לבין התפתחות סרטן בלוטת התריס. מחקרים אחרים לא מצאו קשר כזה.
אנטי־אייג'ינג: להחזיר את השעון לאחור במיטוכונדריה
אם כל ההשפעות המיטיבות שמייחסים לתרופות ה־GLP-1 יתגלו כנכונות, נוכל להכתיר אותן רק על בסיס זה כתרופות המעניקות אריכות ימים, אבל מחקרים ראשוניים מאוד, עדיין לא בבני אדם, מעלים את האפשרות שהתרופות האלה גם פועלות ישירות על מנגנונים הנחשבים "שעונים ביולוגיים" של ההזדקנות.
כך, לדוגמה, נמצא בניסויים ראשוניים ש־GLP-1 משפר את תפקוד המיטוכונדריה, האיבר שמכונה "תחנת הכוח של התא". תפקוד תקין של מיטוכונדריה מקושר לאריכות ימים.
פרופ' ניר ברזילי, אחד החוקרים המובילים של התרופה לסוכרת מטמורפין, סיפר לאחרונה לעיתון "וול סטריט ג'ורנל" שהוא סקר תרופות וקבוצות תרופות שאושרו על ידי ה־FDA עם יתרונות פוטנציאליים להארכת תוחלת החיים ומשך הזמן שבו בני אדם חיים בבריאות טובה, והוא מצא שתרופות GLP-1 דורגו בשליש העליון. עודף משקל יכול לעורר דלקת כרונית בדרגה נמוכה, שנקשרה לסיכון מוגבר למגוון מצבים, ממחלות לב ועד דמנציה. "השמנה מאיצה את ההזדקנות", הוא אמר.
אבל תרופות מושלמות הן דבר שלא קיים, וגם לאינקרטינים יש תופעות לוואי. חלק מהמטופלים סובלים מבחילות ומבעיות עיכול, והתופעה שהכי מטרידה את החוקרים היא ירידה במסת שריר. בגילאים מבוגרים ממילא יש ירידה מסוכנת במסת השריר.
"בלי מסת שריר, אדם עם יכולות קוגניטיביות גבוהות ועם סיכון נמוך למחלת לב עדיין לא ישרוד היטב אל תוך הזיקנה", אומרת צוקרמן־יפה. "אנחנו עורכים היום ניסוי בשיבא שבו אנחנו בוחנים את הטיפול באינקרטינים בחולי סוכרת לצד תוכנית אימוני כוח. הניסוי נועד לבדוק אם מדובר בתופעת לוואי הכרחית של התרופות, או תופעה שאפשר להתמודד איתה".