אחרי ההייפ והאכזבה מה קרה לחלום על גידול איברים במעבדה

בתחילת שנות ה-2000 סומנו במחקר הביולוגי שלוש מהפכות שעתידות לשנות את פני הרפואה: פענוח הגנום, ביואינפורמטיקה, שמוכרת היום כביג דאטה ברפואה ובביולוגיה, ותאי גזע. השתיים הראשונות אמנם לא מימשו תחילה את ההבטחה הגלומה בהן, אולם היום הן בפריצה: טיפולים גנטיים ראשונים נכנסים לקליניקה, ואת ההישענות על ביג דאטה כבסיס לרפואה רואים בכל מקום שפונים אליו. ומה בתחום תאי הגזע? גם שם המחקר נתקל בקשיים לא צפויים וחזון האיברים החיים שגדלים במעבדה ומושתלים בבני אדם עדיין לא התממש. ובכל זאת, ישנה התקדמות אדירה. נדמה שבכל שלושת התחומים נדרשה התפכחות מסוימת מההייפ כדי שניתן יהיה להביא בשורה אמיתית.

"היום אנחנו סוף סוף מתקרבים באמת לבנייה - אם לא של איברים שלמים מתאי גזע, אז לפחות של רקמות הנוצרות מתאי גזע לאחר השתלה ויכולות לשפר תפקוד של איברים", אומר פרופ' בנימין דקל, מנהל המכון לחקר תאי גזע בילדים והיחידה לנפרולוגיה ילדים במרכז הרפואי שיבא, תל השומר. דקל אמר את הדברים בשיחה עם שלושה רופאים וחוקרים העוסקים בתחום תאי הגזע, שהתקיימה על רקע הכנס השנתי של אגודת תאי הגזע הישראלית לפני כמה חודשים בתל אביב. שני המשתתפים האחרים בפאנל הם פרופ' אלדד צחור, מנהל מעבדת תאי גזע וביולוגיה התפתחותית במכון ויצמן, ופרופ' ערן משורר מהמחלקה לגנטיקה ומהמכון לחקר המוח על שם לילי ואדמונד ספרא באוניברסיטה העברית.

דקל עוסק בבניית רקמות כליה לשיקום התפקודים שלה. הוא הקים על בסיס המחקר שלו חברה מסחרית בשם KidneyCure, אשר מיועדת בקרוב להתחיל ניסויים בבני אדם, והוא רחוק מלהיות מאוכזב מההישגים עד כה. לדבריו, נותרו עוד שאלות רבות שצריך לענות עליהן בתחום תאי הגזע, כמו "באילו תאים להשתמש? כיצד להרבות אותם בלי שיתמיינו לכיוונים שאנחנו לא רוצים? האם להרבות אותם במעבדה או בתוך הגוף? כיצד להביא אותם לרקמת היעד? כיצד לגרום להם להיקלט היטב ברקמה הקיימת? מה עלולות להיות ההשלכות השליליות שלהם?".

צחור, שהמעבדה שלו חוקרת בין היתר בנייה של רקמות לב, אומר שהפעילות בתחום הזה מייצגת את התפתחות התחום, אבל גם את האזורים שבהם הוא התפתח פחות. "הלב הוא אחד האיברים שאינם מתחדשים בגוף באופן טבעי ולכן ריפוי לב היה תחום מאוד אטרקטיבי עבור מדעני תאי הגזע", הוא אומר. "הגענו למצב שבו ראינו רקמת לב פועמת בצלחת, אבל כשניסינו להשתיל את התאים ללב אחרי אוטם (התקף לב), זכינו לכמעט עשור של תסכול גדול מאוד. התאים אינם מצליחים להתחבר לרקמה הקיימת, אלא מסולקים מהגוף כמעט מיד. אלה שנטמעים, לא מדברים בשפה של התאים המקומיים, ונוצרות בעיות תקשורת כמו בעיות ביצירת קצב פעימת לב אחיד. נראה שהיישום של הטכנולוגיה רחוק כרגע מכפי שחשבנו תחילה, אבל אנחנו ממשיכים להתקדם".

כל אדם הוא מאגר בלתי נדלה של תאים

נחזור רגע לאחור ונזכיר מה הם בכלל תאי גזע ומדוע הם נחשבו לבעלי פוטנציאל גדול כל כך בזמנו. כאשר נוצר עובר במפגש בין ביצית לזרע, לתאים הראשונים שלו יש פוטנציאל להפוך לכל תא בגוף. הם מתחלקים בלי להתמיין, ורק בתנאים סביבתיים מסוימים ובעקבות שדרים שהם מקבלים מהתאים האחרים באותו צבר, הם בוחרים את דרכם ומתמיינים לתאי איבר, שהם שונים אלה מאלה. תא גזע אחד יתחלק לשני תאי עור, בעוד תא גזע אחר יתחלק לשני תאי לב, וכן הלאה.

החלום היה שאם ניקח תא גזע ונשחזר, נניח, את התנאים הדרושים לבניית רקמת לב, התא יתחלק ויתמיין, ובמעבדה יצמח לנו לב חדש, בדיוק כפי שהוא עושה בעובר. החלום הזה התברר כלא פשוט למימוש, אבל אין כרגע סיבה לחשוב שהדבר אף פעם לא יהיה אפשרי.

מלבד תאי גזע עובריים המתמיינים לכל תא, גם בגוף של אדם בוגר ישנם תאים שטרם התמיינו עד הסוף. הם מעין מאגר של הגוף לשעת חירום. כאשר צריך אותם, למשל בעת נזק לרקמה, הם מתמיינים לתאי הרקמה שצריך לשקם. חלק מהתאים בגוף הבוגר הם בעלי פוטנציאל להתמיינות לסוגים רבים של תאים סופיים, וחלק יכולים להתמיין לסוגים מעטים.

זוכי פרס נובל לשנת 2012, פרופ' שיניה ימאנקה וג'ון גורדון, גם מצאו שניתן לקחת תאים ממוינים מאדם בוגר ולהשיבם למצב של תאי גזע עובריים, כך שיוכלו להתמיין לתאי רקמה אחרת. משמעות הדבר היא שבמקרה של פגיעה ברקמה מסוימת (לדוגמה, לאדם אין זרעונים, או לבו נפגע בהתקף לב), ניתן לקחת תאים השייכים לו מבחינה גנטית (ולפיכך אינם אמורים לעורר תגובה חיסונית), להשיב אותם למצב של תאי גזע ולמיין אותם חזרה כך שייצרו את הרקמה שנפגעה. כל אדם, כל עוד הוא חי, הוא למעשה מאגר בלתי נדלה של תאים לחידוש איבריו שלו. ימאנקה הראה שהוא אכן יכול ליצור עכבר שלם מתא בוגר שהונדס כך.

שואפים לתהליך דומה להשתלות מוח עצם

אז מה תוקע את החזון והיכן הוא אותו "עצמי" צעיר ומחודש שייווצר מהתאים שלנו? דקל מנסה לשפוך אור על כמה מהבעיות. "אחת השאלות שאנחנו שואלים את עצמנו היא באיזה תא הכי נכון להשתמש - בתא גזע או בתא יותר ממוין (תא מקדים). כמו כן, הושקע מאמץ מחקרי אדיר בבדיקת השאלה אם עדיף להשתמש בתאים שמלכתחילה בונים אותו איבר בעת התפתחותו או שתורמים לשיקום שלו בחיים הבוגרים, או שעדיף לנסות לבצע מניפולציות על תא שנוח לעבוד איתו או שקל להשיג אותו.

"תאי רקמה לרוב מתמיינים לאותה רקמה בעוד שלתאים זרים קשה ליצור את הרקמה. לדעתי, לא ניתן יהיה ליצור מהם את הרקמה, אם כי יכולות להיות להם השפעות אחרות, חלקן מיטיבות, למשל הפרשה של חומרים מועילים בסביבת הנזק.

"אז אנחנו מחפשים תאים שגדלו באותה רקמה, מכירים את הסביבה, הם מדברים אותה שפה, אולם לא תמיד קל לזהות או להפיק אותם. הדבר תלוי באיזה איבר מדובר. במערכת הדם, למשל, ההיררכיה מאוד ברורה: אפשר לזהות בקלות איזה תא הוא תא גזע, לאיזה תא ביניים הוא מתמיין, וכיצד הוא מאבד גמישות בהדרגה.

"לעומת זאת, בתאי כליה, ובאיברים מוצקים אחרים, יש יותר גמישות, כלומר, תאים רבים יותר יכולים להתנהג כתאי גזע. ישנם תאים בוגרים שיושבים ברקמה ופתאום מתעוררים, לרוב בעקבות נזק לרקמה, ומתחילים להתנהג כמו תאי גזע. יש לנו אפילו ויכוח אם ניתן לגרום לכל תא כליה להתנהג כך, או רק לכמה מסוימים.

"אנחנו, חוקרי הכליות, כבר מיפינו חלק מהסימנים שגורמים לתאים הללו להפוך לתאי גזע בעת נזק. נניח שאנחנו רוצים לשכנע אותם לעשות זאת במעבדה. יש לזהות את התאים הנכונים, להפיק אותם מהרקמה, להרבות אותם, להחזיר אותם למקום הנכון ואז לראות שהם אכן משחזרים חלקים מן האיבר".

חוקרים כמו דקל שואבים אופטימיות מתחום השתלת מח העצם. בטיפול כזה, מתחילים עם מטופל שמערכת החיסון שלו לא קיימת, כי היא נהרסה על ידי מחלה או כי הושמדה במכוון לצורך טיפול בסרטן. במקום מערכת החיסון הקיימת משתילים תאי גזע שתפקידם לשקם את מערכת החיסון. כאשר הטיפול מצליח, התאים הללו מתרבים בתוך הגוף עד גבול מסוים ונקלטים כחלק מהגוף. "זו בעצם דוגמה לטיפול אידיאלי, שבו אנחנו בכלל לא ממיינים את תאי הגזע ולא נרבה אותם ולא נבנה מהם איברים במעבדה, אלא כל זה קורה בתוך הגוף". עם זאת, מערכת החיסון אינה רקמה מוצקה, ולכן יש מגבלה למה שניתן ללמוד מהם לגבי איברים אחרים.

מה המגבלה בהתרבות התאים?

דקל: "אנחנו צריכים כמות מאוד גדולה של תאים, על מנת להחליף כמות מאוד גדולה של תאים פגועים, סדר גודל של מאות מיליונים של תאים. אם כן צריך להתחיל מכמות קטנה של תאים במעבדה, ולגרום לחלוקה שלהם שב ושוב, תוך שהם שומרים על הזהות שלהם. אנחנו מצליחים להגיע למספרים גבוהים בתאים הכליתיים, אם כי יתכן שזה אפילו לא מספיק לשיקום כליה של בן אדם ונזדקק אפילו למספרים גבוהים מאלו".

מסתפקים בשיקום איברים

אילו איברים כבר ניתן להשתיל? לדברי החוקרים לא משתילים היום איברים שלמים אלא רק רקמות חלקיות.

"בתחום שלנו, תחום המוח, יש שתי גישות", אומר משורר. חברות כגון בריינסטורם סל הישראלית מביאות לאזור הפגיעה תאי גזע לא ספציפיים, אחרי שהעבירו אותם תהליך התרבות ואולי גם התמיינות חלקית במעבדה, במטרה שיפרישו כל מיני חומרים מועילים לאזור הנזק ואז יסתלקו, אחרי שעשו את עבודתם.

"לעומת זאת, בוצע ניסוי בחולי פרקינסון שבו השתילו לתוך המוח תאי מוח בתרחיף. הכוונה היא שהם יישארו שם ויתפקדו כמו שתאי הרקמה תפקדו לפני שנפגעו. הם בעצם לא משתלבים ברקמה הקיימת, אלא מהווים מעין מערכת לשחרור תרופה. במקרה של פרקינסון, במקום שנזליף למוח דופמין, הכוונה היא להזריק תאים שבעצם יהוו משאבת דופמין לא מתכלה".

דקל: "הצעד הבא הוא ליצור יחסי גומלין בין התאים הללו לבין רקמה קיימת, על ידי השתלתם, לדוגמה, לרקמה צלקתית באיבר (נניח כבד או לב). החיות של התאים החדשים עשויה למנוע את המשך התהליך הצלקתי. כולנו חולמים על הנדסת רקמות, אבל אם ניתן לאיבר אפילו עוד 5% תפקוד, התוצאה יכולה להיות מאוד משמעותית. בתחום הכליות הצלחנו להגיע למצב של השתלבות והשפעה על התאים הקיימים".

התאים שלקחת מאדם בוגר, החזרת למצב של תאים עובריים ואז שוב מיינת - הם באמת בדיוק כמו תא בוגר?

משורר: "זו שאלה טובה מאוד ואנחנו לא יכולים באמת להניח שהם זהים לגמרי בלי להשוות ביניהם. ישנו מחקר מהזמן האחרון שמראה שהתאים הללו יכולים אמנם לחזור להיות תאים עובריים, אבל לא יכולים בהכרח להתמיין שוב ממש עד תא בוגר אלא רק עוברים חלק מהדרך. אם זה המצב, מדובר בחסם משמעותי לשימוש בהם ברפואה. מי יודע, אולי הם יכולים להתבגר בתוך הגוף".

מה הצעד הבא מבחינתכם כרגע?

צחור: "אנחנו רוצים לעודד תהליכי ריפוי שממילא קורים באיבר, ללמד את האיבר לרפא את עצמו טוב יותר, וללמוד איך עושים את זה על ידי איתור תאי הגזע באיבר ושפעול שלהם, בלי להפיק אותם מהגוף. כבר היום אנחנו יכולים להזריק חומר לתוך לב שעבר התקף לב (מדובר בניסוי בחיות - ג"ו), ולגרום לתאים בלב המקיפים את הצלקת לחזור להיות תאי גזע. התאים מתעוררים, נכנסים לתוך הצלקת ובהדרגה, בתוך חודש, הם חוזרים ומתמיינים לתאי לב מתפקדים. זה קורה ברקמת לב, שידועה ככזו שאינה מתחדשת".

דקל: "גם אצלנו תאי רקמת הכליה שאנחנו משלבים בכליה לא רק מתמיינים אלא יוצרים יחסי גומלין עם הרקמה הקיימת ומעודדים מערכות שיקום פנימיות של האיבר עצמו האחראיות לתפקודו".

צחור: "שואלים אותי, למה לא הצלחתם עד כה? והתשובה שלי כרגע היא שכנראה צריך קוקטייל של חומרים, לא חומר יחיד. כנראה התא צריך כמה סיגנלים כדי לדחוף את התא לכיוון הנכון".

במעבדה של משורר מייצרים רקמות מוח בגודל קטן ועם פונקציונליות מוגבלת, אך עדיין מספיקה כדי לבחון תרופות באופן שלדעת החוקרים טוב יותר מבדיקתן בעכברים, או לפחות מספק מידע נוסף. "אפשר לעשות זאת גם לתאים של אדם מסוים, ליצור מיני-מוח אישי שלו כדי לבחון תרופות על מוח עם סינדרום גנטי זהה לשלו, לדוגמה", אומר משורר. גם צחור עושה זאת בתחתום הלב. הוא בוחן רקמות לב קטנות בצלוחית, שהונדסו מתוך תאים שנלקחו מחולים עם הפרעת קצב לב ייחודית".

האפשרות של יצירת איבר שלם עדיין רחוקה מאוד?

דקל: "בכליה בוגרת יש 20 סוגים שונים של תאים, וכדי ליצור איבר צריך להדפיס אותם בארכיטקטורה מסוימת ולשלב בתוכם את מערכת כלי הדם. אני מעריך שניצור תחילה 'מיני כליה' להשתלה שתהיה קצת יותר דומה לכליה מאשר רקמת תאי הכליה שעליה אנחנו עובדים היום".

לפעמים מערכת החיסון תוקפת גם תא של הגוף

מה הסיכונים בהזרקת חומר שגורם לתאים בגוף לעבור תהליך חזרה למצב עוברי ואז להתמיין מחדש? האם אנחנו עלולים לגדל איברים נוספים שכלל לא רצינו?

דקל: "התחדשות תאים תמיד מעלה שאלות שקשורות בסרטן, ובצדק. צריך לחדש איבר בלי שמנגנון ההתחדשות ייצא משליטה".

צחור: "עד כה, כשעשינו את הניסויים שלנו, לא קיבלנו לב נוסף או לב עם צורה מוזרה או לב עם גידול שפיר או ממאיר. קיבלנו לב בצורת לב. נראה שכיוון שהתאים משופעלים כשהם כבר בתוך הלב, הם נשמעים לתוכנית המקורית של הגוף".

דקל מזהיר, עם זאת, שניסוי שנערך בהזרקה של תאי גזע מרקמת שומן לעין הוביל להתעוורות של חלק מהמטופלות. "במקרה הזה, האישור ניתן בקלות יתר, כי מדובר בתאים אוטולוגיים, כלומר מאותו אדם, אז יש איזו שהיא תחושה שלא יכול לקרות לגוף כלום, משום שמערכת החיסון לא תוקפת תא עצמי. ובכן, כנראה שגם עבור תאים אוטולוגיים המצב קצת יותר מורכב. תלוי אילו תאים ומה עושים איתם. אולי כדאי לבדוק את זה קודם בעכבר, גם אם לא מכריחים אותך?

"הרגולציה פשוט לא יודעת לעכל את זה. מצד אחד, אני לא אומר שצריך לרוץ לאשר את הניסויים האלה, אבל כן כדאי לזכור שגם לתרופות יש תופעות לוואי. לעומת זאת, בהשתלה ניסיונית של תאי כליה בוגרים בבעלי חיים לא ראינו מעולם סרטן".

צחור: "חשוב לזכור שהמערכת החיסונית כן תוקפת לעיתים תאי עצמי, למשל בלב יש פעילות חזקה של מערכת החיסון נגד תאים מים. כך שגם את היתרון החיסוני - שהגיוני להניח - יש להוכיח".

שני גברים וילד

אחד התחומים המעניינים ביישום מחקר תאי הגזע הוא פוריות. לדוגמה, בגבר ללא זרע או באישה ללא ביציות ניתן מבחינה תיאורטית להשיב תא עור לשלב העוברי ולמיין אותם לתא זרע ולתא ביצית.

גם יש אפשרות תיאורטית לקחת תא עור מגבר, להחזיר אותו למצבו העוברי - ולהפוך אותו לתא ביצית. תא העור מכיל כרומוזום Y אחד וכרומוזום X אחד. כאשר הוא יתמיין לזרע, התא יתפצל. החצי עם כרומוזום Y יוכל להפוך לחצי מגבר עתידי והחצי עם כרומוזום x יוכל להפוך לחלק מאישה עתידית.

אם נצליח למחוק מהתא כמה חתימות גנטיות המעידות שהוא תא זכר ולא תא נקבה, ואז נעביר אותו את התהליכים המשפיעים על תא עוברי להתמיין לתא ביצית, ולא לתא זרע, הרי ששוב נקבל חלוקה לחצי. המחצית עם כרומוזום Y לא תהיה ביצית מוצלחת, אבל לגבי המחצית עם כרומוזום X - אי אפשר לשלול זאת. התוצאה היא ששני גברים יוכלו להביא ילד לעולם המשויכים גנטית לשניהם, ללא גנטיקה של צד שלישי.

אותם גברים יצטרכו עדיין למצוא רחם שיישא את העובר, אבל עם התפתחות תחום הנדסת הרקמות, אולי יהיה אפשר גם את הרחם לבנות בעתיד באופן מלאכותי.