החזית המפתיעה במלחמה בסרטן: פיצוח מנגנון ההזדקנות

אם היינו יכולים לסלק מהגוף תאים שהזדקנו, האם היינו מגלים את מעיין הנעורים? ומה התפקיד של מנגנון ההזדקנות במניעת סרטן? • מחקריו של פרופ' איתי בן-פורת מגלים את פוטנציאל ההרס והריפוי של אותו מנגנון

"פעילות התאים הסנסנטיים תלויה בסביבה שלהם" / אילוסטרציה: shutterstock, שאטרסטוק
"פעילות התאים הסנסנטיים תלויה בסביבה שלהם" / אילוסטרציה: shutterstock, שאטרסטוק

ג'והנה קאס היא אישה בת 94, שלפחות עד לפני שנתיים עדיין עשתה התעמלות מכשירים, שרובנו יכולים רק לחלום עליה. שיערה לבן וקצר, פניה כבר לא חלקות, אך גופה גמיש ושרירי, היא עולה בקלות על המתח או על הקורה ומתחילה לאתגר את כוח המשיכה, תוך שליטה מלאה בכל שריר. על מזרן ההתעמלות היא מתגלגלת וקופצת בקלילות. ספר השיאים של גינס הכיר בה כמתעמלת המכשירים המבוגרת ביותר בעולם, ויש לה קהילת מעריצים, שרובם בעיקר רוצים לדעת - איך היא עושה את זה?

אין ספק ששנים של התעמלות, אך אולי גם הפסקה לא קצרה בשנות הפוריות, עשו משהו לגוף של קאס. כנראה היא גם נולדה כך, עם מאפיינים גנטיים שצוחקים לזמן. אבל מה בדיוק קורה לגוף של אנשים שמזדקנים "טוב"? והאם אפשר למצות את זה לבקבוק ולרכוש?

אחד ממנגנוני ההזדקנות המסקרנים ביותר והחדשים למדע הוא מנגנון ה-Senescence, שזה, בתרגום חופשי - הזדקנות. אבל הכוונה איננה להזדקנות של כל הגוף, אלא של תאים ספציפיים. כמו בני אדם שלמים, הם מתחילים בהדרגה לשנות צורה, לשנות דפוסי מטבוליזם, מאבדים את יכולות החלוקה וההתרבות שלהם ומפרישים חומרים דלקתיים לסביבה.

מה קורה לתאים הללו עד שהם הופכים לתאים סנסנטיים, ומה היה קורה לו יכלנו להפסיק את התהליך הזה? האם באמת היינו יכולים להאט את ההזדקנות, ובאיזה מחיר? פרופ' איתי בן-פורת, מהפקולטה לרפואה באוניברסיטה העברית, מתמחה בחקר ההזדקנות התאית, וביחסי גומלין בין ההזדקנות התאית להזדקנות של כלל הגוף, ובין המנגנון הזה לבין מחלת הסרטן.

פרופ' איתי בן-פורת / צילום: איל יצהר, גלובס
 פרופ' איתי בן-פורת / צילום: איל יצהר, גלובס

הגנה יעילה מפני התפתחות סרטן

לדברי בן-פורת, אפשר לראות בסנסנס קודם כול מנגנון הגנה מפני סרטן. "הסרטן מתחיל לרוב בתא אחד שמאבד את מנגנוני הבקרה שלו ושואף להתרבות בלי גבול ולחיות חיי נצח", הוא מסביר, "אם שמים תאים סרטניים בתרבית, שזו בעצם צלחת פלסטיק המכילה חומרי הזנה לתאים, אפשר לראות שהם מתחלקים עוד ועוד". אחד הסיפורים המפורסמים הוא על הנרייטה לאקס, שהתאים שנדגמו ממנה בלי רשותה התרבו והתרבו במעבדות העולם והעניקו לה מעין חיי נצח מפוקפקים אחרי מותה. הם נמצאים בשימוש עד היום ונקראים תאי HeLa, ותרומתם המצטברת למדע היא אדירה.

זה יכול היה לקרות רק לתא סרטני. מדוע? בדיוק בגלל תהליך הסנסנס של התאים. גם בצלחת פטרי, וגם בגוף האדם, מרבית התאים הרגילים בשלב כלשהו יפסיקו להתרבות. זה תהליך בלתי הפיך. אותם תאים שהפכו סנסנטיים לעולם לא יוכלו לחזור שוב להתרבות.

תהליך הסנסנס מונע מהתא להתרבות בלי סוף. יש עוד תהליכים כאלה בגוף, שבו תא סופג נזק לעצמו כדי שלא יגרום נזק לגוף כולו. למשל מוות תאי מתוכנת, אפופטוזיס, הוא מנגנון כזה. התא מקבל אות חיצוני או פנימי ומתחיל לארגן את עצמו לפירוק. תהליך הפירוק הוא מסודר ומגן על הגוף (אם כי לא באופן מוחלט) מנזק שיכול להיגרם לו אם התא ימות באופן לא מסודר או יחל להתנהג באופן שהוא בלתי נשלט.

כך גם לגבי מנגנון הזדקנות התאים הסנסנטי. "מתברר שאם תא יושב בגוף והוא 'אזרח טוב' אבל פתאום צובר מוטציה שאומרת לו להיות סרטני, להתחלק ולהתרבות בלי גבול, אז תופעל מערכת ההגנה. המעבר של תא למצב שבו הוא לא יכול להתרבות עוד הוא אחד ממנגנוני ההגנה מפני גידולם סרטניים".

כאשר בכל זאת מתפתח סרטן, זה לעתים קרובות משום שהוא הצליח להתגבר על המנגנון הסנסנטי ולדכא אותו, לדוגמה על ידי כך שהגנים שמפעילים את המנגנון הסנסנטי ספגו בעצמם מוטציה, נוסף על המוטציה שיצרה את התהליך הסרטני. ידוע כי בתהליך סרטני ישנה צבירה של מוטציות, לרוב יותר מאחת, כדי שאכן יחול המעבר מתא בעייתי אחד לגידול.

לפעמים מנגנון הבקרה יכול מתהפך

רגע, אז אנחנו בעד תהליך הסנסנס? כן ולא. למנגנון הבקרה הזה יש מחיר. התאים הסנסנטיים לא יכולים להתחלק בכלל, ולכן הם גם לא יכולים להיות חלק מתהליך של התחדשות תאים נורמלית, לא סרטנית. הם משנים צורה ופעילות מטבולית, ומפרישים לסביבה חומרים מעודדי דלקת, שפוגעים גם בתאים אחרים. ככל שאנחנו מזדקנים, התאים הללו מצטבים בגוף שלנו, וכך גם השפעת הנזקים שהם עושים.

אילו נזקים? אפילו סרטן. כן, נראה שאותו מנגנון שעוצר סרטן, משום שהוא מונע מתאים להתחלק בלי סוף, יכול במצבים מסוימים לעודד סרטן. "אנחנו לא בדיוק יודעים איך זה קורה. ייתכן שזה על ידי הפרשה של חומרים מעודדי דלקת וייתכן שבדרכים אחרות".  

אבל גם לא דרך המנגנון הסרטני, התאים הללו כנראה עושים נזק. איך אנחנו יודעים זאת? כאשר מסלקים את התאים הללו מעכברים, הם חיים 27% יותר. "יש מעט מאוד מחקרים שבהם הצליחו להאריך חיים במידה כזאת, ואפשר ללמוד מכך שכנראה שהתאים האלה ממש מקצרים את חיינו".

אז מה קורה כאן? נראה שלגוף הצעיר יש מנגנון של סילוק של תאים סנסנטיים. אולם עם הזמן מנגנון זה עובד פחות טוב, ומספר התאים הללו בגוף עולה. "רצינו לבדוק מה קורה כשתאים כאלה מצטברים בגוף, ולכן פיתחנו עכברים מהונדסים שבהם ניתן לייצר תאים במצב סנסנט ברקמת העור, כך שכ-20% מהתאים נכנסו למצב הזה. בהתחלה, לא הייתה לתאים האלה כמעט השפעה, אולם אחרי שישה חודשים, תקופה מקבילה לגיל העמידה אצל עכברים, ראינו שכל התאים שמצויים מסביב לתאים הסנסנט מתחילים להתחלק מהר מאוד. הם בעצם יצרו בכוחות עצמם מצב קדם סרטני". 

נמצא שהתאים הללו מפרישים חומר ספציפי שמעודד חלוקת תאי עור. "באופן פרדוקסלי, התאים הללו שלא מתחלקים ולכן מונעים יצירת סרטן על ידי תא שניזוק, גורמים לחלוקה מוגברת בתאים השכנים שלהם, שיכולה לעודד סרטן". נראה שככל שאנחנו מתבגרים, ריבוי התאים הללו יכול לגרום ליותר נזק. 

מה קורה כשמסלקים את התאים המזדקנים

במעבדתו של בן-פורת, הדוקטורנטית נרמין עזאזמה מיפתה את תמונת הפעילות של הגנים המאפיינת את התאים הסנסנטיים שבעור, ומצאה כמה הבדלים משמעותיים בינם לבין תאים רגילים. בצלחת תרבית, היא הראתה שכאשר לוקחים את החומרים המופרשים על ידי תאים סנסנטיים ושמים אותם על תאים צעירים שעדיין יודעים להתחלק, התאים הצעירים אכן מתחילים להתחלק מהר יותר. בזכות המיפוי, היא זיהתה גם איזו תרופה יכולה אולי לעצור את התהליך - ואכן, התברר שניתן להגיע למצב שבו מונעים מהתאים הסנסנטיים לעודד התחלקות בתאים רגילים. ייתכן שהתרופה הזו תוכל למנוע מקרים מסוימים של סרטן.

החומר שמופרש על ידי התאים הסנסטיים נקרא WNT. "זה מנגנון שמאפשר לתאים לתקשר אלה עם אלה, ובאופן רגיל משמש כדי לבנות תוכניות מורכבות של הגוף", אומר בן-פורת. "המנגנון נחוץ להתפתחות תקינה, וכאשר חוסמים אותו, זה יכול לדוגמה לגרום לכך שזבוב יגדל בלי כנפיים".

כך לגבי חסימה מלאה של ה-WNT. אבל מה לגבי סילוק מלא של התאים הסנסנטיים? מתברר שזוהו עד היום 3-4 תרופות שיכולות להרוג אותם באופן סלקטיבי. תרופות אלה קיבלו את השם "סנוליטיות", ורובן פותחו לצרכים אחרים, למשל כתרופות נגד סרטן או מחלות לב. 

בימים אלה, חוקרים שונים מתחילים לבדוק אם סילוק תאים סנסנטיים על ידי תרופות סנוליטיות יכול להיות יעיל לטיפול במחלות שונות, שבהן יש חשד לתרומה שלילית של תאים אלה. אחת התרופות נבחנת לטיפול בפיברוזיס של הריאות. המחשבה היא שסילוק התאים הסנסנטיים יכול להועיל לריפוי שלה. 

לפעמים, תרופות קיימות לסרטן, כמו כימותרפיה או תרופות ביולוגיות, דווקא יוצרות כחלק ממנגנון הפעולה שלהן תהליך של סנסנס בתאי הגידול הסרטני. זה גורם עצירת החלוקה של תאי הסרטן, אך לא בהכרח להריגתם, התוצאה הרצויה. "אם זה קורה, אנחנו יכולים אולי כשלב טיפול נוסף לתת תרופה סנוליטית, לסלק את התאים הסנסנטיים שנוצרו בטיפול הראשוני וכך בעצם להרוג יותר תאים מהגידול. זו יכולה להיותת גישה חדה לטיפול דו-שלבי בסרטן", אומר בן-פורת.

ואם נקשר את מה שהבנו על המנגנון הסנסנטי למנגנון המוות התאי המתוכנת, אפופטוזיס, הגישה שתיארנו בעצם מנסה לגרום לתאים "להחליף תוכנית", כלומר, הטיפול הסנוליטי מנסה לגרום לתאים סרטניים שבגלל הטיפול הראשוני הפסיקו להתרבות אך נשארו בחיים במצב סנסנט, לבחור במקום זה לעבור לאפופטוזיס, ולכן למות ולהיות מסולגים מהגידול, ובכך לשפר את מצב החולה.

עדיין לא התגלה מעיין הנעורים

אז אם מצאנו את הדרך לסלק את התאים הסנסנטיים, האם מצאנו את מעיין הנעורים? האם תוחלת החיים תתארך ב-27%? לא בדיוק. "הפעילות של התאים הסנסנטיים מאוד תלויה בסביבה שלהם. לפעמים הם מעודדים את התאים סביבם להתרבות, ולפעמים זה מועיל להתחדשות ולפעמים זה גורם לסרטן.

"בתנאים אחרים, הם מעודדים את התאים סביבם להיות סנסנטיים בעצמם ולא להתרבות. זה טוב כשאלה תאים סרטניים ולא טוב כשאלה תנאים רגילים. הם מפרישים גורמי דלקת, שזה רע, אבל לפעמים גורמי הדלקת הללו מזמנים את מערכת החיסון לטפל בבעיה אמיתית, וכך הם עוזרים למשל לריפוי פצע. לפעמים הם עושים דברים שליליים ולפעמים דברים חיוביים. לא הייתי ממהר לסלק אותם, אפילו אם נוכל. לא הייתי רץ לבלוע את התרופה".

לדוגמה, בלבלב ייתכן שתאים סנסנטיים מפרישים אינסולין דווקא טוב יותר מתאים רגילים. "יש אולי איזושהי 'הבשלה' טובה יותר של התאים בזכות מנגנון זה", אומר בן-פורת.

זה אומר שלבלב של אדם בן 40-50 בריא עובד טוב יותר מלבלב של אדם צעיר יותר?
"זה לא בהכרח יותר טוב בכל אופני התפקוד אלא פעילות אחת שתאי הבטא בלבלב עושה היא משופרת יותר אצל מבוגרים, אולי כפיצוי על שחיקה במנגנונים אחרים. כמו כן, אם אותם תאים סנסנטיים מפרישים גורמים דלקתיים, הם יכולים להחמיר את תהליך ההתפתחות של סוכרת. אז אחנו לא יודעים כרגע אם זה יותר מזיק או יותר מועיל, ואם תרופה סנוליטית תזיק לתהליכים סוכרתיים או תועיל להם".

מנגנון הסנסנס קשור לתהליך התכנון של הגוף - כל תא מתפתח על בסיס המיקום והפונקציה של התאים השכנים, ולכן אנחנו מתחילים להבין שלהתייחס אליו רק בהקשר של זיקנה או מחלות זה לא מדויק. 

"מתברר שכאשר העובר גדל, תהליכים של סנסנס משתתפים בהתפתחות התקינה. למשל, כאשר נוצרת כף יד, זה לא שהאצבעות צומחות כגבעולים, אלא נוצרות כשמתים תאים ביניהן. הרבה שנים יודעים שזה קשור למנגנון האפופטוזיס, מוות מתוכנת, אבל התברר שמעורבים בעניין גם תאים סנסנטיים. כך גם בהתפתחות של האוזן. כלומר, סנסנס הוא לא רק מנגנון שמגיב לנזק - אם כי זה עיקר תפקידו - אלא גם חשוב להתפתחות התקינה ולתפקוד הרגיל של הגוף".

כאשר התגלו התאים הסנסנטיים, התגלה גם הקשר עם קצוות הכרומוזומים, שנקראים טולומרים. ככל שהטולומרים קצרים יותר, התא כנראה זקן יותר. "ההערכות היו שהטולומרים פועלים כמעין שעון לחלוקות. בכל פעם שהתא מתחלק, הטולומרים מתקצרים, עד גבול מסוים שאחריו התא מבין שעבר זמן וחייו הפוריים הסתיימו. הייתה מחשבה שאם הטולומרים לא יתקצרו, אולי התאים לא יהיו סנסנטיים ואולי ניתן יהיה לדחות הזדקנות". 

אליזבת' פריש, מנכל"ית חברה בשם ביו-וויוה, טוענת שעברה טיפול להארכת הטולומרים שלה כדי להאט את ההזדקנות.
"באמת?! טוב, אין לי מה להגיד על זה. אבל לגבי הטולומרים עצמם, היום מבינים שהם לא בדיוק 'שעון' או חשבונייה שסופרת את מספר החלוקות, אלא זו עוד צורה של DNA שבור. התאים צוברים עם השנים פגמים ב-DNA בגלל חשיפה לקרינה, לעקה חמצונית, או לכימותרפיה למשל. סנסנס מופעל בתגובה לשבירות מסוגים שונים של ה-DNA, והקיצור של הטולומרים הוא אחד מהם. יש מי שמנסה למדוד גיל ביולוגי של תאים או אנשים (כלומר לנבא את תוחלת חייהם מעתה והלאה) לפי אורך הטולומרים, אבל זה לא מדד טוב כל כך. ישנם מדדי ניבוי טובים יותר. וכאשר הטולומרים לא מתקצרים זה עוזר להיווצרות סרטן".

אם כך, רב הנסתר על הגלוי בכל מנגנוני ההזדקנות הטבעיים של הגוף. "יכול להיות אולי שיש כמה סוגים של תאים סנסנטיים, שונים אלה מאלה בחומרים שהם מפרישים, או שהם יכולים להפריש חומרים שונים בהתאם לסביבה שבה הם נמצאים. יש גם קשר לסגנון חיים - למשל, נראה שעלייה קיצונית במשקל גורמת להיווצרות של יותר תאי סנסנס בשומן ויש הטוענים שזה תורם להזדקנות".

כעת המטרה של בן-פורת היא למצוא שיטות לעקבות טוב יותר אחר התאים הללו בגוף האנושי כדי להבין מתי ואיפה הם מופיעים, במיוחד בתהליכי התפתחות סרטן, ולהבין את ההשפעות המורכבות שלהם טוב יותר.

פרופ' איתי בן-פורת

בן 52, נשוי ואב לשלוש בנות ● פרופסור במחלקה לביולוגיה התפתחותית וחקר הסרטן, הפקולטה לרפואה של האוניברסיטה העברית ● חוקר את ההזדקנות התאית והקשר שלה להזדקנות הגוף ולמחלת הסרטן דוקטורט מהאוניברסיטה העברית, ופוסט-דוקטורט במכון Whitehead שבאוניברסיטת MIT בבוסטון, ארה"ב

צרו איתנו קשר *5988