חזית המדע | ראיון

העולם אומר כן ל-NO: המולקולה שהתגלתה לפני 50 שנה מתחילה לממש את הפוטנציאל שלה

כשמולקולת NO, חנקן חמצני, התגלתה בשנות ה-70 של המאה הקודמת, היא התקבלה בחשדנות, וגם אחרי שהוכתרה כ"מולקולת קסם" וזיכתה את מגליה בפרס נובל, חברות התרופות לא עטו עליה • עכשיו כל זה משתנה • חתן פרס נובל פרופ' פריד מורד, ממגלי המולקולה, מספר בראיון לגלובס על הפוטנציאל שלה בטיפול במחלות, מסרטן ועד סוכרת

פרופ' פריד מורד עושה סיור במעבדה שלו אחרי קבלת פרס נובל ב־1998 / צילום: Reuters, Adrees Latif
פרופ' פריד מורד עושה סיור במעבדה שלו אחרי קבלת פרס נובל ב־1998 / צילום: Reuters, Adrees Latif

מה משותף לחומר שמאפשר לפגים לנשום, מסייע בהתקפי לב, מצמצם את השפעת השבץ, מעודד הפרשת אינסולין, הורג חיידקים, מרפא פצעים, מטפל באין אונות, מונע קורונה, ואולי בעתיד יוכל גם להגן מפני סרטן? התשובה היא מולקולת NO, חנקן חמצני, חומר שנמצא בגופנו באופן טבעי, וגם בסביבתנו, והתגלה לפני 50 שנה. כבר אז החומר הזה כונה "מולקולת הקסם", אבל עכשיו, עולם הרפואה מתחיל לממש את הפוטנציאל הטיפולי האדיר שלה.

הגילוי ש-NO הוא מולקולה המשמשת בתהליכי תקשורת בגוף היה הפתעה גדולה: זה החומר היחיד בגוף שיש לו תפקיד כזה והוא גז בלתי יציב שנעלם בתוך זמן קצר. הוא נראה חריג כל כך בהתחלה, עד שהיה קשה לקהילה המדעית לקבל שלגז בלתי יציב אכן יש תפקידים רבים כל כך בגוף. אבל ההוכחות היו ברורות, ובתוך 20 שנה הפכה התגלית לקונצנזוס מדעי.

 
  

הגילוי שפתר תעלומה

פעילות החנקן החמצני בגוף התגלתה בשנות ה-70 של המאה ה-20 על ידי שלושה חוקרים: פרופ' פריד מורד, פרופ' רוברט פרשגוט ולואיס איגנרו. ב-1998 הם זכו על עבודתם בפרס נובל לרפואה, אבל עוד לפני כן, ב-1996, כינה כתב העת המדעי Science את החומר הזה שהתגלה "מולקולת הקסם". היום הוא כבר חלק בלתי נפרד מהרפואה, אבל נראה שיש לו אין סוף שימושים נוספים שהחוקרים רק מתחילים לפצח.
בשנות ה-70 של המאה ה-20 כבר היו ידועות סגולותיו של חומר בשם ניטרוגליצרין. למעשה, בזכותו נולד מלכתחילה פרס נובל. החוקר השוודי אלפרד נובל עשה את הונו כאשר מצא שיטה בטוחה יותר לייצר ממנו חומר נפץ, והאגדה היא שהרגיש כל כך אשם על השימוש בהמצאה שלו במלחמה, שהחליט להקדיש את כל הונו לפרס שישפר את מצב האנושות.

חוץ מהיותו רכיב ביצירת חומר נפץ, לניטרוגליצרין יש שימוש נוסף - טבלייה שלו מתחת ללשון מקילה כמעט מיד את הלחץ בחזה אצל אנשים שעוברים התקף לב. נובל עצמו, אגב, סירב בערוב ימיו ליטול את התרופה הזאת. "מצחיק שהם עכשיו מנסים לתת לי גלולת חומר נפץ לשים מתחת ללשון", כתב.

ייתכן שנובל היה מרגיש אחרת אם היה יודע אז מה שאנחנו יודעים היום על מנגנון הפעולה של הניטרוגליצרין, אבל אז הוא היה בגדר מסתורין. ידעו שהוא גורם להתרחבות כלי הדם, אבל גם שהוא הופך לחומר אחר בדרך, ולא היה ידוע באיזה חומר מדובר.

באותה תקופה ידעו גם שתרופות מסוימות גורמות לעתים להתכווצות כלי הדם ולעתים להתרחבותו, אבל לא ידעו מראש מתי הן יעשו מה. עד שפרשגוט זיהה דבר מה במעבדה: אצל אחד הסטודנטים שלו, שהיה ממש זהיר בטיפול בעורקים בזמן הניסויים, העורקים התרחבו, בזמן שאצל סטודנטים אחרים, שהניחו את העורקים על צלוחית הניסוי ללא מחשבה יתרה, הם התכווצו. פרשגוט העלה את האפשרות שתאי האנדותל המצפים את העורק נפגעו על ידי הסטודנטים הלא זהירים, ולכן אינם מצליחים להפריש מולקולה שגורמת לכלי הדם להתרחב. אבל פרשגוט לא ידע מהי אותה מולקולה.

מורד, שעבד באותו זמן באוניברסיטת יוסטון, חקר מגוון חומרים שיוצרים תקשורת בין תאים ובתוך תאים. הוא חקר את השפעת ה-NO על תאי שריר, והתלהב כשגילה שגז יכול לגרום להרפיה של השריר. דבר כזה מעולם לא נצפה קודם לכן בגוף האדם. החיפוש אחר המולקולה המרפה את כלי הדם מצד אחד והגילוי של המולקולה שיכולה להרפות שרירים מצד אחר התחברו לגילוי שהמולקולה המסתורית היא בעצם NO.

הניטרוגליצרין, שהופך ל-NO בגוף, משפר את מצב הלב משום שהוא גורם להרפיית כלי הדם החסומים בדרך אליו, כך שיוכלו לספק לו חמצן. "100 שנה אחרי שניטרוגליצרין כבר שימש כתרופה, הבנו איך הוא פועל", אומר מורד בשיחה עם גלובס.

המהפכה בדרך?

אחרי הגילוי של המנגנון בשנות ה-70 והחגיגה שלו בפרס נובל בשנות ה-90, היה ברור שהוא ישתלט על שוק התרופות, אבל זה לא בדיוק קרה.

מורד מספר שתחילה היה קשה לעולם הרפואה לקבל שזה אכן החומר. "זה חומר לגמרי לא יציב, שמאוד רוצה להיות באינטראקציה עם חומרים אחרים, ולכן הרבה זמן כולם חשבו עליו כעל משהו רעיל. אבל בכל הנוגע למולקולות התקשורת בגוף, האמת היא שיותר מדי זה תמיד רעיל ופחות מדי זה רעיל".

לכן האתגר הרפואי הוא להגיע למינון מדויק, במיקום מדויק. אבל יש גם אתגר עסקי: NO היא מולקולה שאי-אפשר לרשום עליה פטנט, כי היא קיימת בגוף ובעולם באופן טבעי. היום, כמה חברות כבר הבינו כיצד לעקוף זאת על ידי רישום פטנט על צורות מתן ייחודיות של החומר, וכך נולד מחדש הפוטנציאל המסחרי שלו. חברות רבות מפתחות כעת את ה-NO למגוון שימושים שונים, ובשנים הבאות אנחנו עשויים לחזות ב"מהפכת ה-NO".
מורד הולך אפילו צעד נוסף: "ואולי יש בגוף גם גזים נוספים. עוד לא ראינו אותם, אבל גם את ה-NO לא ראינו בהתחלה. אז מי יודע".

היום היישום העיקרי של החומר הוא תרופה הניתנת ישירות לריאות של תינוקות המתקשים לנשום, בלי לגרום להרפיית השרירים והורדת לחץ הדם ביתר הגוף. "זה העניין ב-NO. בגלל שהוא גז המתקיים בתצורתו הזאת לזמן כל כך קצר, הכול מאוד תלוי מיקום ומינון. אם אתה מביא אותו לריאות, הוא עוזר לנשום. אם לעורקים, הוא מרפה אותם ומאפשר זרימת דם, אם לפין הוא מונע אין אונות.

"פעם הגיע אליי רופא אחרי הרצאה ואמר, ‘תודה לך על שעזרת לגלות את החומר הזה שמציל חיים של תינוקות. מה חבל שהוא כל כך יקר'. הצעתי לו לבחון שימוש משולב יחד עם ויאגרה, כדי להשיג השפעה גדולה יותר מכמות קטנה יותר של חומר".

ויאגרה אמנם אינה מבוססת על חמצן חנקני, אבל היא משתמשת במנגנון אחר שמרפה את השרירים. היום אומר מורד, שאם הוא יכול לבקש דבר אחד זה שיפסיקו לדבר איתו על ויאגרה, "כי ל־NO יש כל כך הרבה שימושים אחרים מדהימים".

מהאקדמיה לתעשייה

בעוד ששוק התרופות מבוססות NO התפתח לאט, שוק תוספי התזונה עט על "מולקולת הקסם" אחרי ההכרה שזכתה לה עם קבלת פרס נובל. למעשה, מורד עצמו היה אחד מאלה ששיווקו תוסף תזונה כזה. הוא חקר את ההשפעה של תיסוף קבוע של חומרים שמייצרים NO, לעומת הגישה של הבאת כמות גדולה של חומר למקום אחד שבו הוא דרוש ברגע מסוים, וכאשר חברה בשם Cardio Discovery הציעה לו להפוך את הרעיון למסחרי, הוא אפשר לה להשתמש בשמו.

החברה הלכה עד הסוף עם הרעיון ושיווקה את התוסף עם תמונתו של מורד, ומתחתיה הכיתוב "משפר את בריאות הלב, מבוסס על מחקרים זוכי פרס נובל". ועדת נובל הרימה גבה, והחברה עברה לשיווק קצת יותר מעודן.

בכלל, הקריירה של מורד הייתה מאוד מגוונת יחסית לאיש מדע. את ההחלטה ללמוד רפואה מלכתחילה הוא מייחס לחוויות הילדות שלו. בבניין התגוררו קשישים, שאמו הייתה מספקת להם ארוחות מהמסעדה שהייתה בבעלות ההורים ותמיכה נפשית. "אני חושב שבעקבות המפגש עם החולי מצד אחד והחמלה מצד שני, החלטתי בגיל 11 שאני חייב ללמוד רפואה", הוא אומר.

בסיום התואר הוא הקים מרכז למחקר רפואי ורוקחי באוניברסיטת וירג'יניה. "באותה תקופה אוניברסיטאות אחרות ניסו לגייס אותי, אבל לתפקיד ראש מחלקה ואני אמרתי שאני צעיר מדי לאדמיניסטרציה". ב-1981 בכל זאת הסכים לתפקיד כזה באוניברסיטת סטנפורד, ובשנות ה-90 החליט להצטרף לתעשייה. בתפקידו בחברת אבוט ניהל כ-1,500 מדענים. "אבל אחרי חמש שנים פרשתי, כי הם התמקדו יותר מדי ברווחיות, ואני רציתי לקדם את המחקר. בתור המדען הבכיר בחברה, הייתי דחוק בין הנהלה בכירה ואנשי השיווק, לבין המדענים שעל העבודה שלהם הייתי צריך כל הזמן להגן, והחלטות שהתקבלו עם דגש רב מדי על שיווק היו לפעמים מוטעות".

מורד החליט להקים חברה משלו, אבל "הבנקאי שלי מעולם לא גייס את הכסף שהבטיח ונכנס לחובות. רצתי אחרי הכסף, ולבסוף חזרתי לאקדמיה, ואני מקווה כאדם חכם יותר".

עובד על תרופה לסרטן

תוספי התזונה, אגב, עדיין משווקים, אך הם פחות פופולריים מבעבר. עם השנים, בשל יתרונות ה־NO, ובעיקר חשיבותו בהרפיה והגמשה של כלי הדם, התפתחו גם כל מיני גישות עממיות לנסות להגדיל את הרמה שלו בגוף. לדוגמה, התברר שאם נושמים דרך האף ונושפים דרך הפה, אפשר להגביר את ייצור ה־NO בחלל הפה. או שאם מזמזמים, קורה אפקט דומה (ואפילו עלתה האפשרות לטפל כך בסינוסיטיס, בזמזום, אבל לא מומלץ לנסות באופן ספייס).

בינתיים, המדע מגלה יתרונות נוספים ל-NO ושיטות חדשות להגבירו. כך, למשל, אומר מורד, "הגילוי המאוחר יותר של התועלות האנטי-בקטריאליות של NO לקח את כל המחקר בתחום למקום חדש". מתברר ש-NO רעיל לחיידקים, לפטריות ולסוגים שונים וירוסים, אבל במינון גבוה מדי, הוא רעיל. כמות גדולה של NO היא חלק מהתגובה הגופנית הקשה לזיהום חיידקי, שנקראת אלח דם. כאשר התאים מנסים להילחם בזיהום, הם מפרישים כמות מוגזמת של NO ומובילים לירידה חדה בלחץ הדם של המטופל. מנגנון זה נבדק היום כערוץ אפשרי לטיפול באלח דם.

בגיל 85, מורד מעורב בכמה חברות מסחריות, ובמקביל חוקר את הקשר בין NO לסרטן. "הגידול הסרטני יוצר מערכת שלמה של כלי דם סביבו, כדי לספק את הצורך שלו לצמוח בלי הגבלה. דרכם הוא גם שולח גרורות לאיברים אחרים", הוא אומר. ה-NO הוא וסת של צמיחת כלי דם, ומורד בודק אם הוא יכול למנוע התפתחות מוגזמת שלהם ולעצור את התהליך הגרורתי.

בעבר הגיב מורד לאפשרות שיזכה בפרס נובל שני. "אני לא יודע. מעטים זכו בכך, ואם המחקר הזה ייקח 20-30 שנה כמו המחקר הקודם, כנראה זה כבר לא יקרה". אבל ייתכן בהחלט שתחום ה-NO יניב בעתיד עוד טיפולים פורצי דרך, וגם פרס נובל נוסף.

פרופ' פריד מורד

אישי: בן 85, נשוי ואב לחמישה. נולד לאב מוסלמי ממשפחה של רועי צאן באלבניה ולאם קתולית ממשפחת פועלים באילינוי. "העוני שבו גדלו הוריי היה תמריץ משמעותי לי ולאחי. רצינו השכלה, קריירה יציבה ולעבוד קצת פחות קשה"
מקצועי: למד רפואה במסלול המשלב מחקר. ב-1998, כשהועסק באוניברסיטת יוסטון, זכה בפרס נובל לרפואה על גילוי תפקידיה של מולקולת NO. כיום מועסק בסטנפורד ובבית החולים של ארגון הבריאות של יוצאי צבא ארה"ב. שם הוא מקדם את מחקר הסרטן שלו. לדבריו, כבר לא ייגמל מהחזקת כמה משרות במקביל
עוד משהו: את הצלחתו הוא חוגג ברכישת בתים יפים ומכוניות. לקבלת פרס נובל הגיע עם משלחת של 51 איש - ילדים, נכדים, אחים ובני דודים

NO לקורונה: הפיתוח החדש של חברה ישראלית

אחת החברות שמעוניינות לנצל את הפוטנציאל הרב של ה-NO היא SaNotize שהוקמה על ידי הישראלית ד"ר גילי רגב, המתגוררת בקנדה (ולא להתבלבל עם גילי רגב האחראית על מחקרי הנוגדנים לקורונה בבית החולים תל השומר).

רגב ייסדה את החברה עם ד"ר כריס מילר, מומחה ל-NO, והם פיתחו שיטת הולכה ייחודית של NO שאפשר לשלב לדוגמה בתרסיס או במשחה. כאשר מורחים את המשחה או נושמים את התרסיס, משתחרר NO במיקום מסוים. 

ד''ר גילי רגב, מנכ''לית חברת sanotaize / צילום: יח''צ טרדיס גת
 ד''ר גילי רגב, מנכ''לית חברת sanotaize / צילום: יח''צ טרדיס גת

תרסיס אחד לכמה מחלות

מאחר שהאתגר העיקרי של NO הוא להביא אותו במינון הנכון למקום הנכון, רגב מקווה שהמוצר שלהם פותר את הבעיה הזו עבור חלק מהשימושים. לדוגמה, בתחום ריפוי הפצעים, מריחה של חומר משחרר NO על גבי הפצע עשויה להגביר את זרימת הדם אליו, ולהפחית כך דלקת וזיהומים. זה עדיין זקוק להוכחה, והחברה אמורה לפרסם תוצאות מניסוי שלב II שלה במחצית הראשונה של 2022. על פי אותו עיקרון היא מטפלת גם בסינוסיטיס, ותוצאות מניסוי זה אמורות להתפרסם אפילו עד סוף 2021, וגם בפטרת ציפורניים ויבלות.

בניסוי קליני שערכה החברה, היא הראתה הפחתה של 95% בעומס הוויראלי באף של חולי קורונה מאומתים לאחר 24 שעות של טיפול וב-99% לאחר 72 שעות טיפול. הפחתה כזו יכולה למנוע הדבקה הלאה, ועל פי תוצאות הניסוי, הפחתת העומס הוויראלי הובילה גם להאצה של ריפוי המחלה לעומת תרופת דמה. לא נצפו תופעות לוואי משמעותיות, ולאור הפעילות הרבה והמגוונת של NO בגוף כולו ובין היתר במוח, זה חשוב.

המוצר מאושר לשיווק בישראל ובבחריין. בארץ הוא משווק על ידי חברת טרדיס גת, ואפשר לקנות אותו ללא מרשם. הוא נמצא בבדיקה של רשויות רבות נוספות. ניסויים נוספים ורחבים יותר נערכים בו במקביל. החברה רוצה לשווק את המוצר בכל העולם לא כתרופה אלא כתכשיר רפואי. "וכמו שזה עובד נגד קורונה, זה גם עובד נגד שפעת. החומר אדיש לסוג הווירוס או החיידק. אולי בעתיד כולנו נשתמש בזה כמו אלכוג'ל".

תרסיס האף שפיתחה ד''ר גילי רגב / צילום: יח''צ טרדיס גת
 תרסיס האף שפיתחה ד''ר גילי רגב / צילום: יח''צ טרדיס גת

טיפול גם בקורונה

רגב רואה פוטנציאל בלתי נגמר לנוזל שיכול לשחרר NO באופן מקומי. "התחלנו מלמכור את המוצר בסין בתור תכשיר קוסמטי, להצערת העור. ראינו שאישה אחת קונה אותו בתדירות רבה, והיא אמרה שזה מאוד עוזר לאקנה של הבן שלה. גם כאן ההסבר הוא שילוב של זרימת דם לריפוי, השפעות אנטי-בקטריאליות והפחתת דלקת".

סנוטייז היא לא החברה היחידה עם קשרים ישראליים שמפתחת מוצר מבוסס NO. גם NRX הנסחרת בנאסד"ק מפתחת תרופה לקורונה על בסיס תרופת NO שבעבר אושרה לשיווק באירופה לאין אונות, אבל התרופה של NRX היא לשלבים מאוחרים של המחלה, ונועדה להפחית דלקתיות בריאות, מנגנון דומה יותר למנגנון הפעולה הקלאסי של המוצר. חברה ישראלית-אמריקאית נוספת בשם BeyondAir, מפתחת NO לטיפול בזיהומי ריאה חמורים וגם בסרטן, לצד השימוש הקלאסי בטיפול בתינוקות.

צרו איתנו קשר *5988