כשהייפ האימונותרפיה פגש את המציאות: האם יש עדיין סיכוי לממש את הבטחת ריפוי הסרטן?

בתחום התרופות לסרטן נשמעה בשנים האחרונות מילת קסם אחת - אימונותרפיה, שפירושה גיוס של מערכת החיסון כדי לזהות ולתקוף בעצמה את הגידולים הסרטניים, מתוך מחשבה שאין גורם שיכול לעשות זאת טוב ממנה. אולם חמש שנים אחרי אישור המוצר המוביל בתחום, קייטרודה, האימונותרפיה נמצאת על פרשת דרכים. הישגיה מרשימים, אך הסרטן עדיין מנצח ברוב המקרים. אז מה הצעד הבא?
כדי להבין לאן הולכים מכאן, נחזור לרגע לימי ההתלהבות הגדולה: עם אישור התרופות האימונותרפיות המובילות - קייטרודה ו-Opdivo - הושג לראשונה זה שנים רבות שיפור משמעותי באמת בחייהם של חולי סרטן. הרעיון שעמד מאחורי התרופות האלה הוא שניתן לגייס את מערכת החיסון של הגוף למלחמה בסרטן, על ידי הסרת החסמים שמנעו ממנה לחסל את המחלה, ועל ידי הבאת תאים חיסוניים באופן מכוון לגידול. הגישה הזאת הייתה פורצת דרך.

הטיפולים האימונותרפיים האריכו את חיי החולים מעבר למה שאפשרו הטיפולים הכימותרפיים והטיפול בנוגדנים ממוקדים, הפוגעים בתאי הגידול. בחלק קטן מהמקרים, הטיפולים החדשים אף הצליחו להעלים את הסרטן, כך שגם כעבור כמה שנים לא נראו עקבותיו. גם כאשר היה מדובר בסרטן גרורתי, שנחשב עד אז בלתי אפשרי לריפוי. פרסום התוצאות הראשונות של טיפולי CAR-T, שבהם מהנדסים תאי חיסון של חולים כך שיתקפו את תאי הגידול, הוסיפו להתלהבות. אבל התקווה להביא לריפוי של חולים רבים התבדתה. התוצאות המעולות התקבלו רק בחלק קטן מהחולים, ובחלק מהמקרים הסרטן חזר אחרי שנים מעטות, כלומר הייתה הצלחה בטיפול אבל לא ריפוי.

לקראת כנס Mixii-Biomed השנתי, שצפוי להתחיל היום (ג') ולהימשך שלושה ימים בתל אביב, שוחחנו עם שלושה בכירים בתחום פיתוח התרופות לסרטן: ד"ר קנדיפן גנשאלינגם, ראש תחום האונקולוגיה של MSD (מרק האמריקאית) באירופה; ד"ר דיוויד סידרנסקי, אונקולוג בכיר ויו"ר חברת איילה פארמה הישראלית; וד"ר אולריך ברינקמן, ראש תחום המחקר והפיתוח המוקדם בחטיבת הפארמה של רוש. ניסינו להבין מהם אם יש תחליף לאימונותרפיה ואם צפויה לנו מהפכה נוספת באופק.

 ד"ר דיוויד סידרנסקי/ צילום: יונתן בלום

הסוד הוא בקוקטייל

חברת MSD, שפיתחה את קייטרודה, עדיין שמה את יהבה עליה, ואת מה שלא עושה התרופה, היא מאמינה שיעשו שילובים עם מוצרים אחרים.

"אחד היתרונות של התרופה הזאת הוא התאמתה לטיפול בסוגים רבים של סרטן", אומר גנשאלינגם. "במקור התרופה אושרה לטיפול במלנומה (סרטן העור), אבל היום היא מאושרת לטיפול בסרטן באיברים שונים, ובלבד שהסרטן מציג מאפיינים גנטיים מסוימים. לא ראיתי בכל הקריירה שלי תרופה עם פעילות בסוגי סרטן רבים כל כך".

החברה מבצעת היום ניסויים קליניים רבים כדי להראות את יעילות התרופה בסוגים שונים של סרטן, והתוצאות מרשימות לעומת טיפולים קיימים בסרטן. ניסוי שנעשה בחולי סרטן ריאות מתקדם הראה שבמטופלים עם מאפיינים גנטיים מסוימים, הזמן שעבר עד מות חצי מהחולים (מדד מקובל לבדיקת תרופות לסרטן) עמד על 20 חודשים, לעומת 12 חודשים בטיפול כימותרפי. 25% מהחולים היו במצב טוב יותר מאשר לפני תחילת הטיפול 18 חודשים אחרי שהטיפול החל, לעומת 5% בלבד מהחולים שטופלו בכימותרפיה.

בניסוי שבדק את תגובתם של חולים בסרטן עור גרורתי, כבר יש תוצאות מחמש שנות טיפול. 34% מהחולים היו בחיים אחרי חמש שנים, ובחלקם לא ניתן היה לראות סימנים לגידול. מדובר במלנומה מתקדמת, שללא הטיפול הזה מובילה לרוב למות החולים בתוך פחות משנה. גם בסוגי סרטן אחרים התקבלו תוצאות יפות. עם זאת, המקרים שבהם מטופלים היו "נקיים" מסרטן אחרי יותר מחמש שנים הם נדירים יחסית, ולכן השאלה הבוערת היום היא מי מגיב לטיפול היטב ומי לא, ומדוע.

ב-MSD מתרגשים כעת מהפוטנציאל של טיפולי קומבינציה, כלומר שילוב בין קייטורדה לתרופות אחרות. בחברה מקווים שהם ישפרו לא רק את התוצאה הכוללת של הטיפול אלא גם יגדילו את מספר המטופלים הנהנים מהתרופה. הרעיון הזה אינו תלוש מהמציאות. כך קרה, למשל, בניסוי שבו שולבה קייטרודה עם התרופה Lenvima של חברת Esai. בניסוי נצפתה תגובה גם בחולים שהגידול שלהם לא נחשב מבחינה גנטית מתאים לטיפול בקייטרודה. נראה שלנבימה הופכת את הגידול לרגיש יותר לקייטרודה, גם אם לא "נולד" כזה. על ההנחה הזאת מבוססת במידה רבה אסטרטגיית הקומבינציה ש-MSD מקדמת בכל הכוח.

"אנחנו מעוניינים לבדוק כמה שיותר קומבינציות", אומר גנשאלינגם. בין היתר, נבדקת התרופה בשילוב עם אחת התרופות שפיתחה חברת כיטוב הישראלית. אפשר לומר שמרק יורה לכל הכיוונים ומשתפת פעולה עם חברות גדולות כמוה, עם חברות בגודל בינוני, עם סטארט-אפים, וגם משלבת את קייטרודה עם מוצרים שלה. נראה שחלק ניכר ממאמצי החברה בתחום הסרטן מרוכזים בביצת הזהב הזאת.

"ריפוי? באחוזים בודדים, אם בכלל"

גם ד"ר דיוויד סידרנסקי, יו"ר חברת איילה פארמה, סבור שהפוטנציאל של הטיפולים האימונותרפיים לא מוצה עדיין. עם זאת, הוא מדגיש שמספר הניסויים בתחום הגיע לכדי קיצוניות.

"בניסויי הקומבינציה משקיעים היום מיליארדי דולרים, ואם התוכניות יימשכו כמתוכנן, אנחנו נראה בעתיד השקעות גדולות הרבה יותר. הכול טוב יותר עם קייטרודה (ותרופות אימונותרפיות מתחרות), זו הגישה של עולם הסרטן היום. אנחנו אפילו לא יודעים אם יש מספיק חולים אונקולוגיים בעולם היום כדי לנסות עליהם כל קומבינציה שהחברות הגדולות רוצות לנסות".

לדבריו, דרוש תיאום ציפיות של השוק בתחום. "התוצאות מאוד יפות. בסרטן הריאות, תחום שלפני כמה שנים לא היה בו דבר, רואים שנה עד שנה וחצי של נסיגה אצל 30% מהחולים, ואצל חלקם יותר. אבל ריפוי? אחוזים בודדים, אם בכלל".

חברת איילה פארמה עצמה מפתחת תרופה שאיננה אימונותרפית, אלא תוקפת באופן ספציפי גידולים שהסרטן נובע אצלם מפגיעה במסלול של תקשורת בין התאים שנקרא Noch. התרופה של החברה תוקפת סוג נדיר של סרטן עם מוטציה ספציפית זו ומקווה להגיע לתוצאות מרשימות על ידי התערבות זו. הגישה הזו מעוררת עניין רב בעולם האונקולוגיה.

"המוצר שלנו הוא דוגמה לטיפול מותאם אישית, גישה שתהיה המובילה בטיפול בסרטן", אומר סידרנסקי. "אנחנו מקווים שנוכל בגישה הזאת להגיע לאחוזי ריפוי גבוהים, שרואים כבר היום בטיפולים מותאמים אישית".

בחברת רוש, שייצרה את התרופות הביולוגיות הראשונות לסרטן, כמו הרצפטין ואווסטין, ממשיכים לפתח את גישת "הטיל המונחה" לטיפול בסרטן, אולם כיום מנסים לשפר אותה ואפילו לשלב בה אימונותרפיה, בין היתר. לדברי ד"ר אולריך ברינקמן, "תרופות מבוססות נוגדנים מזהות גורמים שונים בגידול ופוגעות בהם באופן ממוקד. בשנים האחרונות אנחנו מפתחים את הדור הבא של הנוגדנים".

אחת מתרופות הדור הבא היא Gazyva, גרסה משופרת של אחד הנוגדנים הראשונים שאושרו לרוש לטיפול בלוקמיה, כבר ב-1997. "שינוי מבנה הסוכרים על גבי הנוגדן הפך אותו ליעיל יותר", אומר ברינקמן, "וכך אנחנו יכולים לעשות גם לנוגדנים אחרים שלנו. ככל שנוגדן התרופה דומה יותר לנוגדנים הטבעיים של הגוף, כך הוא פועל נגד הגידול בצורה טובה יותר ועם פחות תופעות לוואי.

"הדבר הבא מבחינתנו, שבמידה רבה כבר החל לקרות, הוא השימוש בנוגדנים בעלי שתי זרועות. הנוגדנים הללו יכולים בזרוע אחת לזהות את הגידול ולהיצמד אליו, ובזרוע השנייה להביא אל הגידול כל מיני דברים טובים שאנחנו רוצים. לדוגמה, אפשר להנדס אותם כך שיביאו לגידול תאים של מערכת החיסון, או חומרים שמושכים את מערכת החיסון לאתר הגידול, או אפילו להביא למקום כימותרפיה במקום לתת אותה לכל הגוף באופן שמחליש אותו".

הווירוסים באים לחסל את הסרטן

ב-MSD מפתחים היום גישה נוספת לטיפול, המבוססת על מנגנון ההגנה של מערכת החיסון מפני וירוסים. "המוצר בגישה החדשנית ביותר שלנו מקורו ברכישה של חברת Viralytics, שפיתחה פורמולציה מיוחדת של וירוס ממשפחת הקוקסאקי - משפחה של וירוסים שאחד מהם גורם לדלקת קרום המוח", אומר גנשאלינגם. "הווירוס הזה מדביק באופן סלקטיבי תאים סרטניים, אך לא תאים בריאים. לאחר שהווירוס מדביק את התאים, מערכת החיסון מגיעה ומחסלת אותם. גם את המוצר הזה אנחנו בודקים לבדו ובקומבינציה עם קייטרודה".

משמעות הגישה החיסונית היא שעדיין לא נאמרה המילה האחרונה בתחום של גיוס מערכת החיסון להילחם בגידולים. מרק עצמה מנסה כמה גישות בתחום הזה, מעבר לקייטרודה. אחת מהן היא STING, חלבון המעורר את הפעילות של החומר אינטרפרון שהוא חלק ממערכת החיסון, ויכול לתקוף את התאים הסרטניים. גישה אחרת היא לעורר בתאי הסרטן חומר בשם Rig-I, שבדרך כלל מזוהה עם זיהום. מערכת החיסון רואה בפעילות של Rig-I סימן לכך שתא מסוים נדבק במחלה. אם אפשר יהיה לעורר את הפעילות הזאת באופן סלקטיבי בתאי חיסון, מערכת החיסון תתקוף אותם.

המוצר הזה הוא חלק ממשפחה שלמה של מוצרים שנועדו לאפשר למערכת החיסון לזהות טוב יותר את התא הסרטני.

מה לגבי הבטחת ה־CAR-T, טיפול באמצעות תאי מערכת החיסון של המטופל, שהונדסו גנטית כדי לתקוף את הגידול?
גנשאלינגם: "אף של־MSD אין מוצר כזה, אני מעריך אותו מאוד. הוא מוצלח מאוד בתחום סרטן הדם. יש עוד הרבה עבודה לעשות בפיתוח שלו לתחום הגידולים המוצקים, ואנחנו לא יודעים מה תהיה התרומה שלהם בתחום הזה".

סידרנסקי: "אני חושב שכל תחום התרפיה התאית יביא שינוי, אבל אנחנו עדיין לא יודעים בדיוק איך".

ברינקמן: "אני מאמין שעבור חולים מסוימים מאוד, בתנאים מסוימים מאוד, נראה בזכות התרפיה התאית, כמו בזכות האימונותרפיה, ריפוי של ממש או רמיסיה ארוכה".

מה בספרות המדעית היום נראה לכם מבטיח?
גנשאלינגם: "שינויים גנטיים בתאי סרטן באמצעות עריכה גנטית. ייתכן שעריכה כזאת תוכל להחזיר בריאות לתאים חולים. התערבות כזאת היא כנראה רחוקה מאוד עדיין, שכן סרטן הוא תא בעל מוטציות גנטיות רבות לעומת התא הרגיל, וקשה להביא את הטיפול דווקא אליו. כמו כן, ישנם סיכונים רבים בטכנולוגיית ה־CRISPR (טכנולוגיה לעריכה גנטית - ג"ו) שיהיה צורך להתגבר עליהם לפני השימוש בה כתרופה".

סידרנסקי: "הרבה זמן לא ראיתי משהו שממש הלהיב אותי באקדמיה. הגישה בעלת הפוטנציאל הגבוה ביותר היום היא לדעתי חיבור בין רעלן לבין נוגדן. הגישה הזאת יכולה לאפשר טיפול בנוגדנים גם במי שהסרטן שלו אינו מגיב לנוגדן עירום (כלומר נוגדן ללא רעלן) כמו הרצפטין".

בריקמן: "הגישה של חיסון מותאם אישית היא מסקרנת. מוציאים מהמטופל תאי גידול, מוצאים אילו תאים בגידול יכולים למשוך את מערכת החיסון, ואז מלמדים בעצם את תאי מערכת החיסון להכיר את הגורמים הללו ולתקוף אותם בגידול. המטרה היא להתחיל את 'מסיבת החיסון' בתוך הגידול, ואז יתר מערכת החיסון כבר רוצה להצטרף".

איך יראו החיים של חולה סרטן בעוד חמש או עשר שנים מהיום?
גנשאלינגם: "אני מאמין שכל חולה סרטן יטופל בקוקטייל מותאם אישית של מוצרים, ולא במוצר אחד. שינוי משמעותי שמגיע דווקא מאירופה הוא הדגש על איכות החיים של חולי הסרטן. החולים מתבקשים למלא שאלונים לגבי איכות החיים הסובייקטיבית שלהם בכל טיפול ואנחנו נמדדים על זה, לעומת המצב בארה"ב, שבה מודדים תופעות לוואי כפי שדיווח עליהם הרופא. עמותות החולים מבקשות היום את המידע הסובייקטיבי וחולים בוחרים בתרופות בהתאם אליו".

סידרנסקי: "אני חושב שנראה תוצאות מדהימות באחוז קטן מהחולים. התרופות החדשות נעשות טובות יותר מבחינת תופעות הלוואי, ונראה אנשים מעבירים את 20 החודשים, נניח, שתרופה אימונותרפית מעניקה להם באופן פעיל ולא בחולשה, בחילות ואשפוז".

בריקמן: "בשנים האחרונות היה שינוי דרמטי בטיפול בסרטן. בסוגי סרטן רבים כבר לא מדובר על אבחון שאחריו הידרדרות מהירה, אלא בדעיכה שיכולה להיות איטית או בדעיכה הנמשכת זמן רב ומאופיינת בעליות ובירידות. הטיפול נעשה מותאם אישית יותר, ולכן, בין היתר, תופעות הלוואי הרבה יותר נסבלות.

"רק בשנים האחרונות אנחנו בכלל מעיזים לומר את המילה 'ריפוי' על חולה בסרטן גרורתי. דרושה זהירות רבה בשימוש במילה הזאת, אבל אני מאמין שלשם ראוי לכוון היום, בזכות התקווה שנתנו לנו הטיפולים הקיימים, בהצלחות מעטות אך מלהיבות".

מה חדש בטיפולי הסרטן

● הגישות הוותיקות

כימותרפיה: הפניית רעלים לתאים סרטניים בהתאם למאפייניהם, כגון קצב החלוקה שלהם. מאחר שתאים נוספים מתחלקים בקצב מהיר, הטיפול עתיר תופעות לוואי

נוגדנים: פגיעה בתפקוד התא הסרטני באמצעות מיקוד בקולטנים מסוימים שנמצאים עליו

אנטיאנגיוגנזה: פגיעה ביכולת הגידול הסרטני לייצר כלי דם ולהזין את עצמו

● הגישות האימונותרפיות

נוגדי בקרי חיסון: התרופה פוגעת ביכולתו של הסרטן לשים "ברקס" למערכת החיסון וכך למנוע ממנה לפעול נגדו

CAR-T: הפקת תאים של מערכת החיסון מהמטופל והנדוס גנטי שלהם, כך שעם החזרתם לגוף יזהו את הגידול ויתקפו אותו

● הגישות החדשות

טיפולי קומבינציה: שילוב של תרופות אימונותרפיות וגישות טיפול אחרות

נוגדני B ספציפיים: נוגדנים עם זרוע אחת שנצמדת לגידול וזרוע אחרת שמובילה אליו רעלן או גורם אחר שמעורר את מערכת החיסון נגד הגידול

חיסון טיפולי: "הדבקת" התאים הסרטניים בתג מסוים, כך שמערכת החיסון תזהה את הגידול ותתקוף אותו

חיסון מותאם אישית: לוקחים ביופסיה מהגידול, מזהים מאפיינים ייחודיים לו ומאמנים את מערכת החיסון לתקוף אותם