החוקר שרוצה לפצח את הקשר בין פרות, חיידקי מעי ואפקט החממה

פרופ' יצחק מזרחי הוא חוקר מיקרוביום של בעלי חיים. לשם כך הוא צריך, למשל, לאסוף קקי של אריות. "יש לנו פרויקט בספארי של רמת גן", הוא מספר, "שדגמנו בו אריות, תנינים, נמרים. יש לנו מצלמות שמתעדות אותם כל הזמן, וכשהם עושים קקי, המצלמה יודעת לאותת לנו".

ואז אתה מגיע אל האריה ואוסף את התוצרת?
"לא לא, כשאני אוסף את הקקי, האריה סגור במקום אחר".

לפני כמה שנים, הוזמן מזרחי לבצע מחקר גם על איגואנות בגלפגוס, במסגרת פרויקט משותף עם אוניברסיטת MIT בארה"ב, שעדיין נמשך. "האיגואנות ניזונות מאצות, וכשנכנס מין פולש של אצות, אנחנו מנסים למפות מהו חיידק המעי הנכון שיעזור לאיגואנות לפרק אותן. האיגואנות אוכלות אך ורק את האצה הזאת, ולכן כל החיים שלהן תלויים בפירוק שלה. איגואנות חיות בלהקות, ואחת המשימות שלנו היא להבין איך המיקרוביום שלהן עובר מאחת לשנייה, איך חיידק מופץ ואיך הוא יכול לשרוד. המטרה היא ליצור את השינוי בכמה שפחות התערבות אנושית".

אז אתה יושב בגלפגוס ומחכה שהאיגואנה תעשה קקי?
"האמת שזה סיוט, לא בגלל הקקי אלא כי אסור לבני אדם להיות על האיים אלא לזמן קצר. אז אנחנו יושבים בסירה, מקיאים כל הזמן ומחכים. זה סיוט מתמשך". 

המנוע הגדול של כדור הארץ

מזרחי, חבר במחלקה למדעי החיים באוניברסיטת בן-גוריון בנגב ומדען במכון הלאומי לביוטכנולוגיה בנגב (NIBN) שבאוניברסיטה, מגדיר את עצמי "אקולוג מיקרוביאלי" או "מיקרוביולוג אקולוגי". כלומר, חוקר שבוחן מהן התכונות בבית גידול מסוים של חיידקים המובילות להתפתחות או לאי-התפתחות של קבוצות מיקרואורגניזמים מסוימות על חשבון אחרות, "בדיוק כמו שאקולוג של יונקים ישאל מדוע בסביבה מסוימת יהיו יותר אימפלות ופחות אריות".

מדוע זה חשוב?
"משום שרוב התהליכים המתרחשים בסביבתנו הם תהליכים מיקרוביאליים. אפילו החמצן בכדור הארץ נוצר על ידי חיידקים. היכולת לשאוב אנרגיה מהשמש ולהפוך פחמן דו-חמצני לחמצן הייתה קודם כול של החיידקים, ורק אחר כך של הצמחים. המיקרואורגניזמים אחראים לכל מעגל החיים. כשאנחנו נטמנים באדמה בסוף ימינו אלה לא באמת התולעים שמעכלות אותנו, אלא המיקרואורגניזמים הקטנים יותר שבזכותם הפחמן שממנו אנחנו מורכבים חוזר לאטמוספירה. צמחים הם הביומאסה הגדולה ביותר על פני כדור הארץ, אך הפיכתם לפחמן דו-חמצני, זה תהליך מיקרוביאלי, ומהבחינה הזו כל המנועים הגדולים של כדור הארץ הם חיידקיים".

חיידקים לא חיים לבד, אלא בקהילות.
"עשרות או מאות או אלפים, שיש ביניהם מערכות יחסים מאוד מורכבות. והשאלה שעולה מתוך כך היא מה גורם לפרט אחד באוכלוסייה הזאת להיות במקום מסוים, ומה בקשר הזה בין הפרטים מאפשר את הפונקציה של הקבוצה. למשל, אם הפונקציה של קהילה מסוימת היא לפרק צמחים, אז חיידק אחד במושבה יתחיל לאכול את התאית שבצמח, אבל אם יתחיל להיווצר לידו הר של פסולת שהוא הפריש אחרי שפירק את התאית, הוא יעצור, ויחכה שיגיע חיידק אחר מאותה קהילה, שאוכל את הפסולת ומפרק אותה הלאה. זו מערכת מאוד מורכבת של יחסים שמעבירים אנרגיה ברשת סבוכה של בעלי תפקידים".

כמה בעלי תפקידים יש בשרשרת הכי ארוכה?
"זו שאלה שאין לה עדיין מענה. עד לא מזמן, לא היו לנו כלים מדויקים לשאול ולענות על כך. בעצם בעשור האחרון, אולי קצת יותר, התחילו להתפתח כלים שמאפשרים להביט בחיידקים בצורה הרבה יותר מדויקת וברורה. כמו בתחום האסטרונומיה, גם המחקר שלנו מאוד תלוי באיכות הכלים. אנחנו יכולים היום לזהות את הרצף לא רק של חיידק אחד אלא של כל החיידקים בדגימה, ויש שם יותר מינים ממה שהיו מזהים פעם ביער גשם, אלפי משפחות של חיידקים. כמות הידע והתחכום שאצורה שם היא אינסופית".

איך אתם יודעים אילו "אותיות" במרק הגנטי מתחברות לאיזה גן?
"זו עבודה שמשלבת בין ביולוגיה למדעי המחשב. המחשב עושה את ההשוואה בין מה שאנחנו כבר יודעים על רצפי חיידקים בעולם לבין מה שנמצא בדגימה, ומבין אילו רצפים סביר שמצאנו שם. אני לא מתכנת את הכלים, אבל אני כן שותף לבנייה של הכלים הללו מאפס עבור המעבדה שלנו, ובשנה שעברה השקנו שלושה כלים מחקריים חדשים".

מי ישכנע את הסינים לצרוך פחות חלב

שאלת השאלות במחקר של מזרחי היא מה קורה לאוכלוסיית החיידקים הזאת כשהיא באה במגע עם מאכסן רב-תאי. הכוונה היא אלינו בני האדם. אבל לא רק אלינו. "אחד ממוקדי המחקר שלנו הוא מעלי הגרה", אומר מזרחי. "ולמה? משום שבניגוד אלינו ולעכברים, מעלי גרה לא יכולים לחיות בלי המיקרוביום שלהם. אצלנו המערכת בנויה בעיקרון כך שנוכל לשרוד גם בלי חיידקי המעי, אם כי נחיה הרבה פחות טוב, אבל פרות לא יכולות לחיות כך כלל".

יונקים לא יודעים לפרק תאית. גם אנחנו לא, גם פרות לא.
"אנחנו אוכלים סיבים תזונתיים כי 'זה ממלא ולא משמין', אבל בסיבים האלה יש הרבה אנרגיה. היא פשוט לא זמינה לנו כמזון. חיה שיכולה להשתמש בכל האנרגיה האצורה בתאית שבעשבים, עצים או עלים, תקבל מקור אנרגיה שיונקים אחרים לא יכולים להשתמש בו. אבל היכולת של מעלה הגרה לאכול תאית תלויה במיקרוביום, שהוא כלל קהילת המיקרואורגניזמים.

 פרופ’ יצחק מזרחי ואיגואנות בגלפגוס. "אנחנו יושבים בסירה, מקיאים ומחכים. זה סיוט מתמשך" / צילום: תמונה פרטית

"בפרה, החיידקים האלה נמצאים באזור שמקביל לוושט שלנו ונקרא Rumen. זה מין מכל, בגודל של 150 ליטר בערך, שכולל הרכב מיקרוביום שמפרק את התאית בקצבים מאוד מהירים - 50% בתוך 24 שעות. התאית מפורקת לחומצות שומן נדיפות - כמו הריח הרע שיש מנעליים - ונספגת לתוך הגוף של מעלי הגרה. המיקרואורגניזמים הנמצאים וגדלים בתוך מערכת העיכול עוברים פירוק נוסף בקיבה ה'אמיתית' של הפרה, שמאפשר לה להפיק מהם חלבון. אם נותרו חלקיקים גדולים של עשב במה שנבלע, הם עולים בחזרה ללעיסה נוספת בפה ואז שוב לפירוק נוסף, כדי לאפשר לחיידקים לפרק את העשב ביתר קלות. מכאן מקור הצירוף 'העלאת גרה'".

מדוע העלאת גרה של פרה מצדיקה מחקר ממוקד כזה? משום שבתהליך משתחררים גזים שתורמים לאפקט החממה. המחשבה היא שאם אפשר יהיה לשנות את הרכב המיקרוביום של הפרה, אפשר יהיה גם להפחית את כמות הגזים הללו". 30% מהאזורים שבהם אנחנו יכולים לקיים חקלאות מלאים במעלי גרה, ומהם מגיעים 15%-20% מהמתאן העולמי. היתר - מתהליכים תעשייתיים, וגם מחקלאות צמחים, למשל שדות אורז".

הסיכוי שנצרוך פחות מזון, וכך נפחית את המתאן, הוא נמוך, משום שאוכלוסיית כדור הארץ רק גדלה ונעשיית רעבה יותר.

"עד 2050, צפויים לחיות על כדור הארץ 10 מיליארד איש. ובשנה זו כמות המזון בעולם צפויה להיות זהה לכמות המזון שצריך כדי להזין כל אדם בעולם. זה אומר שיהיה הרבה יותר רעב מכפי שיש היום, כי המזון לא מתחלק באופן שווה", אומר מזרחי. תועלת מסוימת יכולה לנבוע מכך שכל הציבור יהפוך לצמחונים, וכך ישתחררו שטחי חקלאות, אבל בינתיים לא נראה שזה קורה.

"העיסוק שלנו בפרות לא נועד לומר שצמחונות או טבעונות הן לא הדרכים הטובות ביותר לפתור את הבעיה, אלא שכרגע לא נראה שמגמת הטבעונות חזקה מספיק כדי להתמודד עם נזקי המתאן, ולכן חייבים לפעול בשני הכיוונים. לעומת מגמת הטבעונות, יש מגמה של עלייה בצריכת החלב בסין ובמדינות אחרות שלא צרכו חלב בעבר. הממשלה הסינית הגדירה יעד שבכל בית עם ילדים יהיה חלב, כי האוכלוסייה הסינית מעריכה אותו כבריא - ולא בלי צדק. לא נראה שבעתיד הקרוב מישהו ישכנע את הסינים לצרוך פחות חלב, אז אנחנו לפחות רוצים לייצר אותו באופן הכי פחות מזיק.

"אחרי שגילינו שאם נותנים לפרות אותה תזונה בדיוק אחת תייצר יותר מתאן ואחת תייצר פחות מתאן, הנחנו שההבדל נובע מאוכלוסיות המיקרוביום, והיום אנחנו כמעט בטוחים בכך".

כמו מה שאומרים בחברת דיי טו על ההשפעה של המיקרוביום על האופן שבו הגוף מפרק סוכר ממקורות שונים?
"כן, אבל הייתי אומר שבגלל הקשר ההדוק בין הפרות והמיקרוביום שלהן אצלנו המצב אפילו יותר קיצוני. והשאלה היא איך אנחנו יכולים לייצב בפרות את המיקרוביום שנותן את התוצאה ההעדיפה לנו. ואז אנחנו חוזרים לשאלה, מהם הכוחות המשפיעים על התפתחות המיקרוביום של הפרה, ובהם גם כוחות אבולוציוניים".

התשובה של הדגים לשאלת החיידקים

השאלה שמזרחי מפנה לפרות הוא החליט להנפות גם לחיה פשוטה יותר. "משנות ה-70 של המאה ה-20 החלה להתפתח חקלאות דגים. עד אז האנושות לא ממש גידלה דגים למאכל, אלא בעיקר דגה אותם. בדגים, אוכלוסיות החיידקים הרבה יותר פשוטות, ואנחנו רואים שאפשר, למשל, להשפיע באמצעותם על השרידות של הדג.

"המטרה שלנו הייתה קודם כול לראות איך הטבע עובד. אוכלוסיות מיקרוביאליות באשר הן מתפקדות באופן דומה מאוד. הדגים מאפשרים לנו לנסח את החוקים בצורה מאוד פשוטה, ואם נעשה את זה בדג, נוכל כנראה לעשות זאת גם בפרה. אנחנו לוקחים מבחנה, מבודדים בה כמה משפחות חיידקים, ואז מתחילים לתת להם אוכל כזה וטמפרטורה כזו, ורואים מה מוביל לשגשוג של סוג חיידק אחד לעומת אחר, ואיזה מהם מוביל להפרשה של החומר שאנחנו מחפשים - מתאן אם מדובר בחיידקי פרה, או חומר שפעילותו בגוף הדג משפרת את שרידותו".

חיידקים שונים יעבדו בצורה שונה בפרות שונות?
"כן, אנחנו רואים שהגנטיקה של הפרה משפיעה על המיקרוביום שלה. אפשר לתכנן רבייה של פרות כך שהגנטיקה שלהן תעודד מיקרוביום שפולט פחות מתאן. ראינו השפעה של הגנטיקה על המיקרוביום גם בדגים. אנחנו כרגע לא יודעים איך הגנטיקה מעודדת את החיידקים המסוימים, כלומר אם זה גנום שיוצר בפרה יותר חום, יותר רוק, או אולי יותר חומציות, אבל אנחנו לומדים זאת. אותו דבר נכון גם לגבי דגים.

"התוצר של המחקר הוא תרשים שמנסח את מערכת היחסים בין החיידקים השונים ותנאי הסביבה, למשל בתנאי של חום, יש יותר 'בקטוס' ולכן יש ירידה בכמות ה'קריוס'. וכך אפשר להתחיל ולקשר יותר ויותר משפחות של חיידקים, עד שממפים את כל מערכת היחסים וניתן לנבא בצורה מדויקת למדי איזה תמהיל חיידקים יתקבל בסוף כל התערבות. אבל הדרך לכך עוד ארוכה". בנתיים המחקר נמצא בשלב החיידקים במבחנות, עדיין לא בפרות של ממש. "אבל אנחנו הולכים לשם בשנים הקרובות".

אפשר לעשות השתלת צואה לפרה או לדג?
"לדגים אפשר להשתיל מיקרוביום ברמת הביצה. פרות מקבלות את המיקרוביום בתחילת החיים, אז אפשר להכיר להן חיידק מסוים בלידה או בסביבתן בינקות. התזונה של הפרות מאוד אחידה, ולכן גם המיקרוביום, לאחר שנקלט, צפוי להיות קבוע יותר מזה של בני אדם. לדוגמה, המחקר האחרון שלנו מראה ששינוי המיקרוביום בתחילת החיים ישפיע בצורה ארוכת טווח על המיקרוביום של הפרה הבוגרת. בעצם לא צריך לעשות השתלת צואה".

ישראל היא מעצמת טכנולוגיות בתחום הרפת. איך זה קרה?
"זה נכון. יש לנו חברות כמו אפימילק ו-SCR. זה נבע כנראה, כמו הרבה מההצלחות החקלאיות הישראליות, מאילוצים. מחסור במקום, מחסור במים. יודע חקלאי פיקח - עושים פה דברים בצורה חכמה".

יש לך מסקנות שרלוונטיות גם לבני אדם?
"אנחנו לא חוקרים בני אדם בצורה ישירה, אבל הרבה מהממצאים שלנו לגבי החוקיות הבסיסית שמעצבת את המיקרוביום נמצאו נכונים גם בבני אדם". 

פרופ' יצחק מזרחי

בן 45, נשוי + 2 ● ראש קבוצת מחקר במחלקה למדעי החיים באוניברסיטת בן גוריון וחבר ב-NIBN, המכון לביוטכנולוגיה בנגב ● את הדוקטורט עשה במיקרו-ביולוגיה באוניברסיטת תל אביב ואת הפוסט-דוקטורט בטכניון ● 
בעבר היה ראש קבוצת מחקר במכון וולקני ● בזמנו הפנוי, רץ ומטייל