המרוץ לשעון הביולוגי שיספר לנו עד כמה מהר הגוף שלנו מזדקן

בני כמה אתם? אולי כבר שמעתם שהיום מדברים לא רק על גיל כרונולוגי, זה שסופר כמה זמן עבר מאז יצאתם מהרחם, אלא גם על גיל ביולוגי, שמודד את קצב התבלות הגוף ועשוי להצביע על מידת הבריאות שלכם.

תחום חדש של מדע, רפואת אריכות הימים (Longevity medicine), מבוסס על היכולת לחשב גיל ביולוגי. היום, כדי לדעת אם טיפולים מסוימים מאריכים חיים, נצטרך לחכות שהמטופלים יגיעו לסוף חייהם ואז לחשב את תוחלת חייהם בהשוואה לממוצע. מדע כזה הוא כל כך ארוך טווח, עד שהוא כמעט בלתי ניתן לביצוע. גם במינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) אין באמת קטגוריה לתרופות מאריכות חיים, שאינן מכוונות לטיפול במחלה מסוימת, וגם לא פרוטוקול לבדיקה של תרופות כאלה.

אם נוכל למדוד את קצב ההזדקנות של אדם צעיר, נוכל גם לגלות מהם הגורמים השונים המשפיעים עליו, אומרת פרופ' אוולין יהודית בישוף, היום חוקרת באוניברסיטת שנגחאי לרפואה ובריאות הציבור וחוקרת אורחת באוניברסיטת תל אביב. כרופאה מומחית לגריאטריה, היא פועלת היום להגדרת תחום העיסוק שלה מחדש כרפואת אריכות ימים. וזה בכלל לא אותו דבר, היא מבהירה.

איך ייראה העתיד של מד הגיל

"הבנו שההתערבויות הכי משמעותיות לטובת אריכות ימים צריכות להיעשות בשלב מאוד מוקדם של החיים", אומרת בישוף, הנמצאת בימים אלה בתהליכי הקמה של מרכז לחקר אריכות ימים בבית החולים שיבא, עם פרופ' ציפי שטראוס, שהיא בכלל רופאת ילודים ופגים. בישוף מאמינה שזו המחלקה שבה מתחילה ההתערבות למען אריכות ימים.

"רפואת אריכות ימים אינה מניעה", מדגישה בישוף. "מניעה פירושה לזהות סיכון, ולמנוע מהסיכון להידרדר למחלה. לדוגמה, לבצע קולונוסקופיה כדי לאתר פוליפים שעלולים להתפתח לסרטן. אנחנו מאוד בעד כמובן, אבל רפואת אריכות ימים משמעותה להשתמש בסמנים ביולוגיים שונים כדי לזהות ולמנוע אפילו את גורם הסיכון לפני שהוא נוצר. זו רמה אחת מעל מניעה".

גם אנחנו, שכבר חיים, עשויים ליהנות מרפואת אריכות הימים החדשה, אבל הקפיצה הגדולה תיעשה כנראה אצל מי שייוולד בעתיד ויעביר את חייו עם מד גיל ביולוגי ענוד על זרועו, לצד שעון הספורט שלו. הוא יוכל, תיאורטית, לדעת מה קצב ההזדקנות שלו בכל דקה. השעון יספר לו שמפגש עם אדם מסוים גורם לו להזדקן, יכוון אותו לפעילות פנאי שדווקא מצעירה אותו ויידע להגיד לו איזה מזון מקצר את חייו ואיזה מאריך אותם. אותו אדם יצטרך להחליט אם כדאי לו להשקיע עכשיו חצי שעה באמבטיה ארוכה ומפנקת אם יידע שהיא תאריך את חייו ברבע שעה.

החומר שמחליט איזה גן יידלק

כמובן, שעוני הגיל הביולוגי אינם נמצאים עדיין בשלב הזה, או אפילו קרוב לו. "בעצם אין היום הסכמה ברורה כיצד מודדים את הגיל הביולוגי", אומר ד"ר איליה סטמבלר, ד"ר להיסטוריה של ההזדקנות, יו"ר עמותת ותק, התנועה לאריכות ואיכות חיים, ומוביל יחד עם מירי פולצ'ק, מנהלת בכירה, משקיעה ויועצת בתחום טכנולוגיות בריאות, את כנס Longevity nation שיתקיים בשבוע הבא באוניברסיטת בר אילן.

לפי מאמר שפורסם לאחרונה ב־MIT Technology Review, ההערכה היא שעד כה הוצעו יותר מ־100 שעוני גיל ביולוגי שונים לעולם, שכל אחד מהם מודד את הדברים מעט אחרת.

חלק גדול מהשעונים האלה מבוסס על אפיגנטיקה. בעשורים האחרונים התברר שחלקים מסוימים בדנ"א שלנו יכולים לבוא לידי ביטוי או להישאר כבויים, ומה שקובע זאת הם חומרים בשם מתילים (Methyl) שמתלבשים על הגנים.

דפוסי המתיליזציה של הגנום, הקובעים איזה גן נדלק ואיזה נותר כבוי, משפיעים ככל הנראה על חיינו לא פחות מהגנטיקה עצמה. חלק מהדפוס הזה נקבע עוד בזמן ההיריון, חלקו בילדות המוקדמת וחלקו לאורך החיים. ישנה אפילו הורשה אפיגנטית, כלומר, אירועים שקרו להורים או לסבים שלנו לאורך חייהם משפיעים על דפוס המתיליזציה של הגנום שלנו.

פרופ' סטיב הורבת', פרופ' לגנטיקה וביוסטטיסטיקה מאוניברסיטת קליפורניה, פיתח את השעון הראשון ואחד המפורסמים שמבוססים על דפוסי מתיליזציה.

חוסר התאמה בין הגיל לבלאי

הורבת' עצמו הוא תאום זהה, וההבדלים בינו לתאום שלו, מרכוס, גרמו לו להסתקרן לגבי אפיגנטיקה. בין היתר הטרידה אותו השאלה איך זה שהוא סטרייט ואילו מרכוס גיי. את השאלה הזאת הוא ביקש לבחון במחקר שערך ב־2011, שבו חיפש הבדלים אפיגנטיים המנבאים נטייה מינית. הוא לא מצא אותם, אבל הוא ראה קשר יוצא דופן בין הגיל הכרונולוגי של הנדגמים לבין האפיגנטיקה שלהם.

הגילוי המעניין יותר היה שהמתאם לא היה מושלם. אפיגנטיקה אינה שעון זמן פשוט, וזה מה שנתן להוברת' את הרעיון שאולי היא סופרת את הזמן אחרת, על פי הבלאי של הגוף. הוא בנה אלגוריתם הידוע היום כ"שעון הוברת'", שבאמצעותו הוא יכול לנבא את גילו של אדם, על בסיס 353 סמנים של מתיליזציה בגנום. אבל זו כמובן לא הפואנטה. אנחנו יודעים בני כמה אנחנו. השאלה היא אם המתיליזציה יכולה לנבא דווקא מי ימות או יזדקן לפני זמנו הכרונולוגי.

ואכן, הוברת' הראה בכמה מאמרים שפרסם שהוא יכול לנבא תוחלת חיים לפי דפוסי המתיליזציה. הוא גם הראה שהדפוסים האלה מצביעים על "הזדקנות ביולוגית" אצל חולי איידס, אלצהיימר, פרקינסון, אנשים עם השמנה ואנשים עם תסמונת דאון. עוד הוא מצא שאנשים "מבוגרים ביולוגית" מתקשים בממוצע במטלות קוגניטיביות ופיזיות, יותר מאשר אנשים בני גילם הכרונולוגי אבל "צעירים ביולוגית".

מחקרים אחרים הראו שהסרת השחלות בגיל צעיר יחסית, לפני ההופעה הרשמית של המנופאוזה, מזוהה עם קפיצה בגיל הביולוגי כפי שהוא נמדד על פי שעון המתיליזציה.

ומה מאט את השעון? אין הפתעות גדולות בינתיים. השכלה גבוהה, תזונה צמחונית או כזו המבוססת על צמחים ובשר רזה, פעילות גופנית והמעטה בצריכת אלכוהול - כל אלה משפיעים לטובה על קצב השעון. גברים מתבגרים אפיגנטית מעט מהר יותר, ואכן תוחלת החיים שלהם קצרה יותר בממוצע. היספנים בארה"ב מתבגרים אפיגנטית לאט יותר, מה שיכול אולי להסביר את "הפרדוקס ההיספני", הקשר הלא מושלם בין סגנון החיים ואתגרי בריאות הציבור של מגזר זה, לעומת תוחלת החיים שלהם.

נתון שאולי מפתיע יותר הוא שצאצאים של אנשים שחיו עד גיל מבוגר מאוד (105 ויותר) הם בדרך כלל בעלי גיל ביולוגי נמוך יותר בממוצע.

עוד נמצא כי שעוני המתיליזציה "מתקתקים" בקצב גבוה יותר בילדות ובנעורים, כאשר הגוף מתפתח, ומאטים את הקצב כאשר מגיעים לבגרות.

שעון רחוק ממושלם

קיימות היום כבר כמה חברות מסחריות שמציעות לבדוק את הגיל הביולוגי באמצעות אפיגנטיקה, על בסיס בדיקת רוק, דם או שתן. אחת החברות אפילו מציעה, תמורת סכום פעוט של 200 דולר, לבדוק מה גילו של הכלב שלכם, על בסיס שעון הדנ"א של הוברת'.

לא בטוח שהתוצאות יהיו מדויקות, מאחר שכבר ברור שדפוסי המתיליזציה מספרים רק חלק מהסיפור. לדוגמה, אם אנחנו מנבאים את הגיל שבו ימות אדם מסוים בעזרת השעון של הוברת', ואז מוסיפים למידע פרט אחר - האם אותו אדם עישן או לא - אנחנו משפרים באופן משמעותי את היכולת של השעון לנבא את גיל המוות.

לכאורה, היינו מצפים שהמידע על העישון "יתומחר" בדפוסי המתיליזציה, אם אלה אכן מודדים את קצב הבלאי של הגוף, אבל מתברר שהשעון לא מביא בחשבון את כל גורמי הסיכון.

מעבר לכך, התברר ששעוני המתיליזציה מנבאים בחסר את הגיל הביולוגי ככל שאנשים מבוגרים יותר. האם זה אומר שמי שכבר הגיע לגיל מבוגר שרד כי היה לו גיל בילוגי צעיר, או שאולי הדברים שקורים לנו בגיל מבוגר, אלה שבסופו של דבר הורגים אותנו, לא באים לידי ביטוי בשעון המתיליזציה?

השאלות האלה מעלות שאלה עקרונית יותר: האם מיתליזציה היא השעון של הגיל הביולוגי בה"א הידיעה, או שהיא גורם סיכון אחד בין רבים. ואם היא גורם סיכון אחד, לאיזה תהליך הזדקנות היא קשורה? הנושאים הללו נמצאים כעת בחזית המחקר.

איבר צעיר, איבר זקן: לא כל הרקמות דומות

מדידת הגיל הביולוגי מסתבכת עוד יותר כשמביאים בחשבון שרקמות שונות בגוף שלנו מאופיינות בדפוסי מתיליזציה שונים. הוברת' דווקא התאמץ להראות שיש מתאם בגיל הביולוגי של אותו אדם ברקמות שונות, כלומר שאם אתם צעירים בקמיצה של יד ימין, כנראה לא תהיו ממש זקנים בבוהן שמאל. אבל יש גם הפתעות.

לדוגמה, שדיים הם זקנים. הגיל הביולוגי שנמדד בשד יהיה בדרך כלל גבוה מהגיל הביולוגי שנמדד בדם של אותה אישה. ואצל נשים שחלו בסרטן השד, רקמת שד שסמוכה למקום שבו היה הגידול הסרטני, היא בדרך כלל "זקנה" עוד יותר. זה לא קורה, משום מה, בסוגי סרטן אחרים שנבדקו.

המחקר הזה הוביל למחקר נוסף, שבו נמצא כי הדם של נשים שחלו בסרטן השד הראה סימני "הזדקנות ביולוגית" לפי שעוני מתיליזציה, עוד לפני שאובחנה המחלה. עם זאת, המדד הזה לא ספציפי או מדויק מספיק כדי לספק אבחון.

רקמת הסרטן עצמה היא מבלבלת. רקמות סרטן עם מאפיינים גנטיים מסוימים נראות צעירות יותר כרונולוגית מהרקמות הבריאות של אותו אדם, ואילו סרטנים עם מאפיינים גנטיים אחרים נראים זקנים יותר. אלה עדויות לכך שסוגי סרטן שונים הם מחלות שונות יותר מכפי שאולי נהוג היום לחשוב, אבל הן לא אומרות הרבה לגבי הזדקנות.

מוחות, לשמחתנו, מזדקנים לאט, ובעיקר בגיל מבוגר ההזדקנות שלהם מואטת.

בדיקת דם היא השעון הבא?

במקביל להתפתחות שעוני הגיל הביולוגי המבוססים על אפיגנטיקה, התפתחו שיטות מדידה נוספות. אחת מהן היא אורך הטלומרים - החלקים בגנום שהולכים ומתקצרים ככל שאנחנו מתבגרים. נמצא מתאם בין הבריאות והתפקוד של תאים, גם תאים אנושיים, לבין אורך הטלומרים באותו תא.

יזמת בשם ליז פאריש, שהקימה חברה בשם BioViva העוסקת בתחום הארכת החיים, אפילו עברה ב־2015, לפי עדותה, טיפול להארכת הטלומרים שלה. הטיפול הזה אינו חוקי בארה "ב, שבה היא מתגוררת, ולכן היא עברה אותו בקולומביה. פריש טוענת שהגיל הביולוגי שלה, שעמד על 66 לפני הטיפול, ירד בעקבותיו ל־44, במקרה גם הגיל הכרונולוגי שלה באותה תקופה. ב־2020 היא עברה את הטיפול שוב, וטענה שהגיל הביולוגי שלה ירד מתחת ל־25.

עם זאת, במעבדה לא נמצא קשר כל כך ברור בין טלומרים לבין גיל ביולוגי, כפי שהוא נמדד על ידי שעון הוברת'. כאשר מעבירים תאים במעבדה תהליכים של הארכת טלומרים, הם ממשיכים להתבגר מבחינה אפיגנטית. כלומר, נראה שמדובר בתהליכים שאינם לגמרי מתואמים. קשה היום קשה לומר אם שניהם הם חלק מאותו מנגנון כללי של הזדקנות. אם אכן יש כאן שני מנגנונים של הזדקנות, הרי שיש גם שני אתגרים - או שתי הזדמנויות - להאט את התהליך.

שעון "לוהט" נוסף הוא השעון ההמטולוגי. מחקר שפורסם ב־2018 בכתב העת Journals of Gerontology - Series A הראה שניתן לנבא גיל גם על בסיס ספירת דם וביוכימיה של הדם, אם מעבירים אותן דרך אלגוריתם בינה מלאכותית. החוקרים הכניסו מספר רב של פרמטרים לתוך שעון הגיל הביולוגי שלהם, אבל זיהו שחמישה מדדים בדם היו במתאם הגבוה ביותר עם גיל: אלבומין, חלבון המזוהה בדרך כלל עם תפקודי כליות וכבד; סוכר, מדד שרובנו מכירים ומקושר עם סוכרת והסינדרום המטבולי; שתנן (אוריאה) הקשור גם הוא לתפקוד הכליות; כמות כדוריות הדם האדומות, ו־ALP (פוספטזה אלקלית), חומר המקושר גם הוא לתפקוד הכבד והעצמות.

"עד היום שעוני המתיליזציה מייצגים בצורה הטובה ביותר את הגיל האמיתי", אומרת קבוצת החוקרים בהובלת ד"ר פולינה ממושינה, היום אנליסטית מידע בכירה במקינזי ובעת כתיבת המאמר דוקטורנטית באוניברסיטת אוקספורד. "אבל המצב האפיגנטי של אדם מסוים הוא יחסית יציב, ולכן לשעונים הללו יעילות נמוכה במדידת ההשפעה של התערבויות שונות בתהליך ההזדקנות". הגיל ההמטולוגי, כפי שניתן לקרוא לו, עשוי להיות מדד טוב יותר להשפעת שינויים.

כמה קבוצות של חוקרים עובדים על שעונים המטולוגיים ברחבי העולם. זהו מחקר אטרקטיבי בשל הקלות היחסית בהשגת המידע, גם לגבי אנשים שכבר מתו מזיקנה, ולכן תוחלת חייהם הסופית ידועה.

מדד נוסף הוא גליקנים, מולקולות סוכר המקיפות חלבונים שונים שפועלים בגופנו. האופן שבו החלבונים "מסוכרים" משפיע על התפקוד שלהם, וישנה כבר חברה מסחרית שמציעה למדוד את דפוס הגליקניזציה כדי לומר לכם כמה מהר אתם מתבגרים, למרות שהשעון הזה, כמו האחרים, עדיין לא תוקף על ידי העולם הרפואי.

קבוצות חוקרים נוספות עוסקות בפיתוח שעוני גיל ביולוגי על בסיס תמונות של עור הפנים, סמנים משעוני ספורט, וניתוחי בינה מלאכותית של שאלוני סגנון חיים ארוכים ומפורטים.

היעד: תרופה להאטת ההזדקנות

הוברת' עצמו אינו דבק דווקא בשעון המתיליזציה שבזכותו התפרסם. בימים אלה הוא מנסה לפתח מגוון שעונים, כולל שעונים המטולוגיים ושעונים מבוססי סגנון חיים, וכן מנסה לשלב את כל השעונים הללו יחד.

המילה המדעית האחרונה בתחום היא "פירוק" שעוני ההזדקנות. מחקר בהובלת ד"ר מורגן לוין, בעבר מרצה באוניברסיטת ייל, ביקש לעקוב אחר מדדים ספציפיים של אפיגנטיקה כדי להבין כיצד כל אחד מהם משפיע על ההזדקנות. על פי גישה זו, גם ההזדקנות האפיגנטית אינה תהליך אחד, אלא אוסף של תהליכים רבים. הקבוצה זיהתה שני מסלולים אפיגנטיים מבין מאות שנבדקו, שיכולים להיות רגישים להתערבות חיצונית, למשל באמצעות תרופות.

המטרה היא בסופו של דבר להפוך כל שעון גיל ביולוגי או חלק ממנו למדד מקובל על ה־FDA, לשם פיתוח תרופות להאטת הזדקנות. אם וכאשר זה יקרה, רפואת אריכות הימים תהפוך כנראה לתחום רפואי משגשג.

לוין עזבה בינתיים את המשרה האקדמית שלה לטובת תפקיד מוביל ב־Altos Labs, מעבדה לחקר ההזדקנות שנמצאת על התפר שבין העולם האקדמי למסחרי. החברה גייסה 3 מיליארד דולר, בין היתר ממייסד אמזון ג'ף בזוס ומהיזם הרוסי־ישראלי יורי מילנר, וזאת אף שאין לה עדיין אופק למוצר מסחרי. נראה שעבור המשקיעים והחוקרים של החברה, השעון הביולוגי מתקתק מהר מדי לקצב של האקדמיה.